兒童原發(fā)性遺尿癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

曾傳，房明東，蘇曉龍，孫香娟

國際小兒尿控協(xié)會(huì)將遺尿癥定義為≥5歲兒童夜間睡眠過程中間斷性發(fā)生尿失禁[1]。有研究者在2012年遺尿管理指導(dǎo)中統(tǒng)計(jì)指出，國外總體大約16%的5歲兒童、5%～10%的7歲兒童和5%的11～12歲兒童患有遺尿癥[2-5]。男孩比女孩更容易發(fā)生這種情況[6-7]。很大一部分兒童未經(jīng)治療仍會(huì)遺尿，特別是重型遺尿患兒[8]。有調(diào)查顯示16～18歲的人群中還有高達(dá)1.7%的患病率，0.5%～2%的患兒遺尿癥狀可持續(xù)至成年[6-7]。隨著年齡的增長，重型遺尿患兒比例越來越大，兒童遺尿癥是成年期夜尿和膀胱過度活動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素[9-10]。而據(jù)我國《2017中國兒童和青少年遺尿癥流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告》[11]，在我國5歲兒童遺尿癥患病率為15.2%，7歲兒童遺尿癥患病率是8.2%，10歲兒童遺尿癥患病率是4.8%，男孩較女孩多見。

原發(fā)性夜間遺尿癥是兒童期和青春期非常常見的臨床和重大社會(huì)問題[11-12]，而目前對(duì)本病發(fā)病機(jī)制也還在不斷探索過程中，本文從本病發(fā)病機(jī)制最新研究出發(fā)，回顧總結(jié)本病各系統(tǒng)層面最新研究進(jìn)展，以期為臨床治療方案的選擇提供思路。

1 膀胱功能異常

膀胱功能異常主要是功能性膀胱容量減少和逼尿肌過度活動(dòng)、尿道不穩(wěn)定等。伴此種情況的患者多為非單癥狀性夜遺尿癥，其中在遺尿癥兒童中有15%～30%發(fā)生過白天尿失禁[13]。有研究顯示膀胱容量的發(fā)育(增加)有賴于夜間膀胱的充盈容量[14]。目前通常認(rèn)為膀胱容量小與遺尿癥兩者相互影響。

尿道不穩(wěn)定也是頑固性遺尿癥的病因之一[15-17]。有研究者發(fā)現(xiàn)尿道不穩(wěn)定是常規(guī)治療手段效果不好的重要影響因素，這也從側(cè)面提示遺尿癥患兒病理生理變化與尿道不穩(wěn)定之間存在相關(guān)性[18]。

2 遺傳機(jī)制

目前研究通常認(rèn)為本病有一定遺傳傾向，這得到了流行病學(xué)研究、雙胞胎研究和表觀遺傳學(xué)的支持[19-21]。盡管19世紀(jì)已經(jīng)觀察到這種疾病的遺傳，但并沒有推翻當(dāng)時(shí)遺尿癥是由心理機(jī)制引起的普遍觀念[22]，雖然陸續(xù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)待驗(yàn)證的“遺尿癥基因”[21，23-24]，但目前研究，沒有一個(gè)基因可以解釋所有遺尿病例，基因型和表型密切相關(guān)性不強(qiáng)[25-26]。這意味著盡管一個(gè)家庭中的幾個(gè)人可能患有遺尿癥，但他們的預(yù)后和潛在的致病機(jī)制可能會(huì)有很大差異。然而到目前為止發(fā)現(xiàn)的遺尿基因位點(diǎn)尚未通過基因產(chǎn)物提供有關(guān)致病機(jī)制的有用信息，其基因?qū)W作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

3 睡眠與覺醒機(jī)制

學(xué)術(shù)界目前對(duì)睡眠和覺醒機(jī)制參與遺尿癥的發(fā)病機(jī)制已達(dá)成共識(shí)。針對(duì)伴有夜間喚醒困難的原發(fā)性遺尿兒童常進(jìn)行覺醒治療，遺尿治愈率可提高。由于逼尿肌收縮和膀胱膨脹都被認(rèn)為是強(qiáng)烈的喚醒刺激因素，因此遺尿兒童的覺醒機(jī)制會(huì)出現(xiàn)不同程度功能問題[27]。臨床上，多數(shù)父母都報(bào)告說他們遺尿癥孩子難以從睡眠中醒來，國外也有類似研究[28]。目前對(duì)目標(biāo)覺醒閾值進(jìn)行的比較研究也支持這一觀點(diǎn)[29]，研究發(fā)現(xiàn)，夜間多尿兒童相對(duì)有很高的覺醒閾值，有研究者稱為“深層睡眠者”。但在開展了許多關(guān)于遺尿癥兒童多導(dǎo)睡眠圖研究中，他們在睡眠腦電圖中沒有顯示出明顯和一致的差異[30-32]。有香港研究者通過觀察發(fā)現(xiàn)，遺尿兒童睡眠程度很深，但其睡眠可能實(shí)際上受到頻繁、低效的覺醒反應(yīng)的干擾[33]。在比利時(shí)有研究提供了有力的證據(jù)支持遺尿兒童的睡眠實(shí)際上可能受到干擾的觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)夜間多尿的遺尿癥兒童的身體活動(dòng)—覺醒的標(biāo)志，比不尿床的同齡人多[34]；這一發(fā)現(xiàn)能否推廣到其他遺尿癥兒童群體還有待觀察，但是睡眠不良的主觀指標(biāo)正在積累[35-37]。近年還有研究顯示，遺尿癥兒童夜間血壓高于正常對(duì)照組[38-39]，簡而言之，遺尿癥兒童的睡眠可能“深”但“差”。具有阻塞性睡眠呼吸暫?；蛑囟却蝼牟糠謨和c遺尿可能存在相關(guān)性[38]，當(dāng)氣道阻塞被消除后，多數(shù)兒童遺尿好轉(zhuǎn)。

4 精神心理機(jī)制

關(guān)于心理因素與遺尿之間的聯(lián)系，現(xiàn)在的認(rèn)識(shí)在不斷發(fā)生變化，因?yàn)樾睦韱栴}和精神行為疾病在絕大多數(shù)遺尿兒童中比在不存在遺尿同齡人中更常見[39]。目前普遍的共識(shí)是：遺尿往往會(huì)由于自卑引起一系列心理問題，以及如注意力缺陷多動(dòng)障礙等精神行為發(fā)育障礙問題[40-41]。多動(dòng)、注意力不集中等精神行為癥狀也與遺尿癥發(fā)生密切相關(guān)，但其因果關(guān)系并無明確的聯(lián)系[42]，存在關(guān)聯(lián)的原因目前尚不清楚。但是這種關(guān)聯(lián)可以部分解釋為一種常見的睡眠障礙。臨床可見患有注意力缺陷多動(dòng)障礙的兒童經(jīng)常失眠，睡眠不足會(huì)導(dǎo)致注意力不能集中和多動(dòng)癥，在睡眠得到改善時(shí)無論遺尿癥狀得以改善與否，上述部分精神行為癥狀會(huì)消失。盡管多動(dòng)癥兒童在遺尿癥兒童中的比例過高，但是中樞興奮劑有助于預(yù)防遺尿癥的證據(jù)非常少[43-44]。此外，精神心理疾病癥狀可能在繼發(fā)性遺尿癥患兒中尤為常見[45-47]。

雖然心理機(jī)制可能不是兒童遺尿癥的主要原因，但有觀點(diǎn)認(rèn)為可能是由于對(duì)睡眠和覺醒的心理影響所致。此外，既往認(rèn)為壓力或創(chuàng)傷引起的遺尿的觀點(diǎn)可能是有相關(guān)性的，童年早期的壓力事件增加了遺尿癥的風(fēng)險(xiǎn)[48]。但在最近一項(xiàng)關(guān)于逃離戰(zhàn)爭的兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)只有18%患有遺尿癥[49]。

5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素中，有研究數(shù)據(jù)支持遺尿患兒存在一種比較常見的腦干功能紊亂，主要涉及腦干-網(wǎng)狀激活系統(tǒng)[50]。已有研究表明，一個(gè)獨(dú)特的腦干區(qū)域構(gòu)成了啟動(dòng)和協(xié)調(diào)排尿的開關(guān)，而位于上腦橋的神經(jīng)元藍(lán)斑則控制睡眠的覺醒和接收大量信息的輸入，包括與情感、內(nèi)臟感覺和自主覺醒相關(guān)的邊緣結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元，這些聯(lián)系一些可能與遺尿癥患者相關(guān)[51-52]。此外，有一些涉及喚醒的其他系統(tǒng)，通過神經(jīng)元與下丘腦細(xì)胞相連接，去甲腎上腺素能的藍(lán)斑核、膽堿能藍(lán)斑下核等與排尿中樞其緊鄰，已有研究提供了一些證據(jù)，證明了這種一般腦區(qū)兒童腦干受到干擾[50]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)也密切參與膀胱功能和睡眠[53]。自主神經(jīng)系統(tǒng)的兩個(gè)組成部分在睡眠中也有很大的互補(bǔ)作用：深度非快速眼動(dòng)睡眠期間副交感神經(jīng)活動(dòng)最高，而睡眠引起的所有喚醒都伴有交感神經(jīng)活動(dòng)。最后，多種神經(jīng)遞質(zhì)參與排尿或可能通過抗利尿途徑進(jìn)行。此外，膀胱功能不良與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育不良有一定關(guān)系，主要為神經(jīng)營養(yǎng)因子的異常。

6 腎臟內(nèi)分泌機(jī)制

遺尿患兒內(nèi)分泌異常中，以抗利尿激素分泌晝夜節(jié)律紊亂為主，之外還存在如醛固酮、前列腺素E2等其他腎臟節(jié)律的異常等。但是目前尚缺乏明確的證據(jù)證明這種內(nèi)在的腎臟內(nèi)分泌節(jié)律在遺尿的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

除了位于大腦下丘腦的視交叉上核的晝夜節(jié)律起搏器(中央時(shí)鐘)驅(qū)動(dòng)機(jī)體維持晝夜節(jié)律外，幾乎每種細(xì)胞類型和身體組織都有外圍時(shí)鐘[54]。有研究揭示了外圍時(shí)鐘在腎臟中調(diào)節(jié)腎功能和血壓的作用[55]。目前研究發(fā)現(xiàn)來自視交叉上核的神經(jīng)元(自主神經(jīng)系統(tǒng))和相關(guān)激素(褪黑激素、皮質(zhì)醇)信號(hào)可能起關(guān)鍵作用[56]。對(duì)循環(huán)因子的分析顯示，血管加壓素，醛固酮和許多其他負(fù)責(zé)維持水和電解質(zhì)平衡的激素的血液水平也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的波動(dòng)[57]。然而，即使沒有周期性的環(huán)境刺激，大多數(shù)腎排泄節(jié)律也會(huì)持續(xù)很長一段時(shí)間[58]。Moore-Ede指出，晝夜節(jié)律循環(huán)排泄構(gòu)成了一個(gè)“預(yù)測性”穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，在24 h循環(huán)期間，當(dāng)液體和食物攝入量增加時(shí)，腎單位執(zhí)行其應(yīng)激性的反應(yīng)能力增強(qiáng)[29]；在分子時(shí)鐘系統(tǒng)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了這種機(jī)制的分子基礎(chǔ)[59]。但到目前為止，尚缺乏明確的證據(jù)證明這種內(nèi)在的腎臟時(shí)間節(jié)律可能在遺尿的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

7 機(jī)體發(fā)育遲緩

近年來研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性夜間遺尿癥病理生理還可能包括排尿控制中樞發(fā)育不全、高鈣血癥等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、膀胱和尿道的發(fā)育延遲都可能與患兒腦皮質(zhì)功能發(fā)育不健全以及腦干抑制腦橋排尿中心缺陷有關(guān)[5]，多數(shù)單癥狀性遺尿可以隨著年齡增大而逐漸緩解，也提示本病患兒排尿控制能力的發(fā)育存在延遲，尤其是排尿控制中樞發(fā)育遲緩；提早進(jìn)行排尿訓(xùn)練能有效降低本病發(fā)生率，說明對(duì)于膀胱尿道的控尿能力以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育而言，排尿訓(xùn)練有支持作用[60]。因此有人從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理認(rèn)識(shí)背景下，認(rèn)為以大腦皮質(zhì)抑制為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變、抗利尿激素失去夜間分泌高峰、逼尿肌不穩(wěn)定性收縮和功能性膀胱容量減少為代表的尿動(dòng)力學(xué)改變所反映的發(fā)育遲緩均為遺尿患兒機(jī)體整體發(fā)育遲緩的病理體現(xiàn)[61]。

原發(fā)性夜間遺尿癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，仍在不斷探索中，膀胱功能異常和機(jī)體發(fā)育遲緩是原發(fā)性遺尿癥的主要病理生理因素，其他多因素也影響其患病率。本文重點(diǎn)從膀胱功能異常、遺傳機(jī)制、睡眠覺醒機(jī)制、精神心理因素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟內(nèi)分泌等系統(tǒng)回顧最新研究進(jìn)展，分析提出本病發(fā)病機(jī)制主要傾向于發(fā)病的多因素性，通過這種策略有可能為今后臨床綜合性治療方案的研究提供方向和思路。