Hhcy與AIS患者溶栓預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展

沈嘉明，黃捷，于文武

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061000)

0 引言

在我國腦卒中已成為致成年人殘疾、死亡的首位病因，受到了人們的廣泛重視，其中急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死占我國卒中比例最大約70%[1]。及時(shí)、合理的治療方案能有效的改善溶栓患者的預(yù)后。靜脈溶栓的治療方法，目前被認(rèn)為是能夠有效改善患者腦血流情況最主要的治療措施。但是溶栓治療的有效性及患者的預(yù)后受到如患者年齡、入院治療時(shí)NIHSS評(píng)分、糖尿病、發(fā)病到治療的時(shí)間等多種影響因素的影響[2]。近年來有越來越多的臨床資料和研究顯示同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的升高與缺血性腦卒中的發(fā)病及其疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[3]。但是對(duì)于其能否用作阿替普酶靜脈溶栓治療后不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素，及降低同型半胱氨酸水平后能否改善缺血性腦卒中預(yù)后的研究報(bào)道較少。本文就近年來高同型半胱氨酸血癥與急性缺血性腦卒中患者溶栓預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展情況總結(jié)如下。

1 同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸是一種非必需氨基酸，主要由食物中攝取的甲硫氨酸經(jīng)代謝與去甲基化生成。Hcy在體內(nèi)主要是經(jīng)過甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫化途徑代謝的。當(dāng)同型半胱氨酸的代謝途徑受到了阻礙，體內(nèi)同型半胱氨酸異常積累，外周血中同型半胱氨酸濃度水平隨之升高，即為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，Hhcy)。有多種因素會(huì)導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸水平的升高，較為常見的因素主要包括以下幾種：①遺傳因素：這被認(rèn)為可能是致使高同型半胱氨酸血癥發(fā)生的主要影響因素。基因突變可以導(dǎo)致同型半胱氨酸代謝過程中的某些關(guān)鍵酶發(fā)生變構(gòu)或缺陷，同型半胱氨酸的代謝隨之發(fā)生紊亂，最終引起血漿同型半胱氨酸水平的升高[4]。②維生素輔助因子的缺乏：主要是指葉酸、VitB6、VitB12等同型半胱氨酸代謝過程中輔助因子的大量缺乏。與其他輔助因子缺乏相比，每日在血液中補(bǔ)充0.5～5.0mg的葉酸對(duì)于降低血漿同型半胱氨酸水平的效果較好，并且研究表明同時(shí)補(bǔ)充維生素B12和葉酸對(duì)于降低血漿同型半胱氨酸水平具有協(xié)同效應(yīng)[5]。③患者的性別與年齡：有證據(jù)表明，外周血同型半胱氨酸的水平與患者年齡呈正相關(guān)，這一現(xiàn)象主要是因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)體內(nèi)VitB6、VitB12吸收與保留時(shí)間逐漸下降，同時(shí)這也和老年人體內(nèi)與同型半胱氨酸代謝相關(guān)的酶活性的下降、激素水平的改變、代謝變化、腎功能的減退等有關(guān)[6]。有研究顯示，男性的高同型半胱氨酸血癥的患病率明顯高于女性，并且外周血同型半胱氨酸水平在女性絕經(jīng)以后呈逐漸上升的趨勢(shì)，這提示體內(nèi)同型半胱氨酸水平可能與雌激素水平存在某種關(guān)系[7]。④服用藥物與疾?。悍帽酵子⑩c、卡馬西平、胰島素、氨甲喋呤等多種藥物都會(huì)通過不同的途徑致使患者的Hcy水平升高。但是當(dāng)使用青霉胺后，患者的血漿同型半胱氨酸的水平則會(huì)出現(xiàn)降低。惡性的貧血、甲狀腺功能減低、急性淋巴性白血病、某些原發(fā)性癌癥(如慢性乳腺癌、卵巢癌等)的患者往往也會(huì)伴有Hcy水平的升高；慢性腎衰的患者其血漿中的同型半胱氨酸水平通常與其肌酐水平成正相關(guān)；對(duì)于患有實(shí)體瘤和牛皮癬的病人而言，血漿中的同型半胱氨酸的濃度也有可能會(huì)出現(xiàn)不同的程度的升高[8]。⑤其他因素：體內(nèi)同型半胱氨酸水平還可能會(huì)受到抽煙、喝酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲用大量咖啡及某些精神心理因素的影響。

2 高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是常見的血管病變，也是引起缺血性腦卒中的首要危險(xiǎn)因素。其主要特征是大中動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、粥樣硬化斑塊形成和纖維組織的增生。有證據(jù)表明高水平的同型半胱氨酸可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化程度密切相關(guān)[9]。并且Hcy可以作為預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。Hhcy致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機(jī)制十分復(fù)雜。其主要機(jī)制大概介紹如下：

2.1 損傷內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，高同型半胱氨酸血癥會(huì)對(duì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。其機(jī)制可能為干擾NO的生成，減少硫化氫的生成，增加細(xì)胞內(nèi)的活性氧濃度等[11]。

2.2 平滑肌細(xì)胞的異常增殖

血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展過程中的一個(gè)重要步驟。高水平的同型半胱氨酸可以通過多種途徑來調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與凋亡，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[12]。

2.3 影響脂質(zhì)代謝

同型半胱氨酸可以促使低密度脂蛋白發(fā)生氧化，干擾其正常代謝。同時(shí)Hcy也會(huì)影響高密度脂蛋白對(duì)血管的保護(hù)作用。一項(xiàng)研究結(jié)果表明高水平的同型半胱氨酸可以通過直接抑制ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和ABCG1的表達(dá)來影響巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)累積[13]。高同型半胱氨酸血癥還可以通過降低載脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的水平，影響它們?cè)谀懝檀寄嫦蜣D(zhuǎn)運(yùn)中的作用，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化[14]。

2.4 影響凝血和纖溶系統(tǒng)

Hcy可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞ADP酶的活性，減少細(xì)胞ADP的降解，引起血小板的聚集，來促進(jìn)凝血的過程。同型半胱氨酸還可以是通過抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性及表達(dá)、抑制組織纖溶酶原激活物與血管內(nèi)皮的結(jié)合，增強(qiáng)組織凝血因子活性，激活組織凝血因子Ⅴ、Ⅻ等激素來抑制影響組織凝血和纖溶系統(tǒng)[15]。

2.5 氧化應(yīng)激機(jī)制

一方面Hcy自身產(chǎn)生的多種過氧化物會(huì)直接地?fù)p害血管內(nèi)皮細(xì)胞。另一方面，細(xì)胞外超氧化物歧化酶(SOD)的分泌和表達(dá)會(huì)受到Hcy的抑制，抗氧化機(jī)制受到損傷，引發(fā)氧化應(yīng)激[16]。

2.6 影響炎性反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化的過程中常伴隨著血管壁的炎性反應(yīng)，同型半胱氨酸可以通過激活包括單核細(xì)胞趨化蛋白、白細(xì)胞介素、黏附因子、CRP、金屬蛋白酶等一系列的炎癥反應(yīng)因子來促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的過程[17]。高同型半胱氨酸血癥可以通過增加促炎因子IL-1，IL-6和TNF-α來增加機(jī)體的炎癥反應(yīng)，并引起動(dòng)脈粥樣硬化和卒中[18]。

3 高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中

目前國內(nèi)外已經(jīng)有大量研究表明高同型半胱氨酸血癥是影響缺血性腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[19]。Hcy是一個(gè)受多種因素影響的易變的危險(xiǎn)因素。外周血Hcy水平每降低3μmol/L，腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就降低約10%[20]?，F(xiàn)摘取幾例典型研究來幫助我們分析二者之間的相關(guān)性：王莉等的Meta分析結(jié)果表明，缺血性腦卒中和復(fù)發(fā)性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與同型半胱氨酸的水平成正相關(guān)，但出血性腦卒中的發(fā)生率與血漿Hcy水平無顯著相關(guān)性[21]。我國的一項(xiàng)針對(duì)1258例缺血性腦卒中患者的回顧性研究表明血漿的同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)[22]。2017年馬硯濤等[23]的研究顯示，Hcy水平對(duì)缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能損傷程度的預(yù)測(cè)具有一定的價(jià)值。我國的一項(xiàng)納入3309例患者的多中心前瞻性研究顯示，同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性可能存在性別差異，女性的同型半胱氨酸水平升高是缺血性腦卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，男性則不然[24]。一項(xiàng)納入3799例缺血性腦卒中患者的研究顯示同型半胱氨酸的水平與心血管事件的死亡風(fēng)險(xiǎn)及腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[25]。而SHI Zhi-hong等[26]的納入2800例患者，包括缺血性腦卒中2587例缺血性腦卒中及213例出血性腦卒中患者的研究得出了急性卒中恢復(fù)期的同型半胱氨酸水平升高與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，尤其是在那些患有大血管動(dòng)脈粥樣硬化缺血的患者中尤為明顯。但是國外的一項(xiàng)針對(duì)71例年輕的缺血性腦卒中患者的研究顯示，同型半胱氨酸水平與腦卒中的早期結(jié)果無關(guān)[27]。而另一項(xiàng)納入了239例老年缺血性腦卒中患者的研究表明患有多種合并癥的老年患者中，血清高半胱氨酸水平的降低和升高均與死亡率增加相關(guān)[28]。這表明同型半胱氨酸對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)后影響可能存在著年齡差異。

4 同型半胱氨酸與缺血性腦卒中靜脈溶栓治療

在新的指南中靜脈溶栓治療的適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大。對(duì)于符合靜脈溶栓治療適應(yīng)證的缺血性腦卒中患者，阿替普酶靜脈溶栓治療仍是目前的首選方案。而溶栓帶來的風(fēng)險(xiǎn)及患者的預(yù)后情況是我們?cè)谌芩ㄇ氨仨氄J(rèn)真考慮的問題。如果我們可以找到一個(gè)指標(biāo)來對(duì)溶栓的預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估，那將給我們的臨床實(shí)踐工作帶來很大的幫助。當(dāng)前國內(nèi)外已有不少針對(duì)同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后相關(guān)性展開的研究，但是針對(duì)缺血性腦卒中靜脈溶栓治療與Hcy水平的研究相對(duì)較少。LING Cong等[29]的針對(duì)120例缺血性腦卒中患者的研究表明，血清Hcy水平與溶栓治療的臨床結(jié)局有關(guān)，特異性和敏感性分別為80.3%和58.2%。姚伯昕等[30]對(duì)162例患者進(jìn)行回顧性研究并通過Logistic回歸分析，得出了高同型半胱氨酸血癥是影響患者靜脈溶栓預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同型半胱氨酸可以用來預(yù)測(cè)溶栓患者預(yù)后情況的結(jié)論。李威丹[31]和王素潔等[32]分別針對(duì)前循環(huán)和后循環(huán)腦梗死患者進(jìn)行的研究也得出了相同的結(jié)論。同時(shí)姚力等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可與阿替普酶競(jìng)爭(zhēng)膜聯(lián)蛋白A2上的結(jié)合位點(diǎn)，阻礙復(fù)合物的形成，從而降低纖溶活性。這表明Hhcy可以通過抑制阿替普酶的作用而直接影響溶栓效果。

5 小結(jié)與展望

目前已經(jīng)有大量的研究為高同型半胱氨酸血癥和缺血性腦卒中之間的聯(lián)系提供證據(jù)。對(duì)同型半胱氨酸的產(chǎn)生與代謝的機(jī)制也已基本研究明確。隨著對(duì)缺血性腦卒中與高同型半胱氨酸血癥相關(guān)性研究的逐步進(jìn)展，人們漸漸開始關(guān)注Hhcy對(duì)靜脈溶栓治療后缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響，目前已初步得出Hhcy可能為溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是目前的研究多為小樣本量的回顧性研究，還需更多大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。并且Hhcy導(dǎo)致溶栓治療預(yù)后不良的機(jī)制尚未完全明確，在靜脈溶栓后盡早對(duì)高同型半胱氨酸血癥進(jìn)行干預(yù)能否改善溶栓患者的預(yù)后亦不明確，這些方向可能會(huì)是我們進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。