急性心肌梗死患者的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值的 相關(guān)臨床研究進(jìn)展

孜比熱尼薩·喀斯木，圖爾蓀江·伊卜拉伊木，艾爾肯·阿吉

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011)

0 引言

急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)急性表現(xiàn)，是全球死亡率的主要原因，它顯著增加了發(fā)病率和整體醫(yī)療負(fù)擔(dān)。盡管在診斷和診治方面的改進(jìn)和完善取得了重大進(jìn)展，但仍有一些患者因癥狀不典型、經(jīng)濟(jì)條件有限、依從性差等一系列原因延遲就診[1-2]。在18世紀(jì)60年代，Virchow首先提出腫瘤和炎癥之間的聯(lián)系，他假設(shè)“淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)”映現(xiàn)了癌癥的根源是慢性炎癥反應(yīng)部位[3]。中性粒細(xì)胞是急性炎癥的首要反應(yīng)因子?；蚝凸δ軐?shí)驗(yàn)表明，中性粒細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞外蛋白酶、血管生成因子和趨化因子促進(jìn)惡性腫瘤的形成。近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤引起組織破壞產(chǎn)生非特異性炎癥反應(yīng)使外周血細(xì)胞水平發(fā)生變化：使中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加而使淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[4]。有關(guān)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞(NLR)的比值不僅是惡性腫瘤有關(guān)，也在其他各范疇實(shí)用也很廣泛的，目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)余賢恩等學(xué)者報(bào)道，NLR對(duì)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)極有顯著的價(jià)值，是急性胰腺炎嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的敏銳、精確、簡(jiǎn)便、價(jià)廉的早期指標(biāo)[5]。國(guó)內(nèi)金露萍等學(xué)者研究顯示病人因疾病情況的嚴(yán)重性不一樣，不同的水平觸及了身體的炎癥程度。觀察疑似急性冠脈綜合征患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)急性冠脈綜合征的診斷具有重要意義，其預(yù)測(cè)價(jià)值與超敏C反應(yīng)蛋白相當(dāng)。但是，血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，檢測(cè)成本低，NLR計(jì)算簡(jiǎn)單，可以在大多數(shù)基層醫(yī)院隨時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，因此具有較大的實(shí)用價(jià)值。特別是NLR對(duì)早期了解經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的短期預(yù)后也具有重要意義，是指導(dǎo)急性冠脈綜合征診斷和預(yù)后的良好生物學(xué)指標(biāo)[6]。國(guó)外Umesh U等學(xué)者研究報(bào)道急性心肌梗死后中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯示出顯著的時(shí)間變化，表明NLR是一個(gè)“動(dòng)態(tài)”變量。在這項(xiàng)研究中，簡(jiǎn)單的炎癥標(biāo)記物NLR為ACS患者提供了更高的危險(xiǎn)分層[7]。本文急性心肌梗死患者的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比率有關(guān)的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 急性心肌梗死的發(fā)生機(jī)制

急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈疾病的最嚴(yán)重的表現(xiàn)，在美國(guó)每年導(dǎo)致超過(guò)2.4萬(wàn)例死亡，在歐洲和北亞地區(qū)導(dǎo)致超過(guò)400萬(wàn)例死亡，在發(fā)達(dá)國(guó)家每年導(dǎo)致三分之一以上的死亡。近十年，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)和生活方式改變，使冠心病死亡率大大降低。但是，心肌梗死在全球健康領(lǐng)域仍然占有重要地位，全世界每年有700萬(wàn)人被受到影響。同時(shí)，帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損害。2010年，美國(guó)因心肌梗死住院的人數(shù)超過(guò)1.1萬(wàn)，估計(jì)直接損失至少為4500億美元[8]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是CAD的緊急表現(xiàn)，AMI是急性冠脈綜合征的嚴(yán)重類(lèi)型。眾所周知，CAD是由動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜的慢性炎癥造成的。如今，不僅由膽固醇引起動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的出現(xiàn)，而且不穩(wěn)定斑塊中也可能存在炎癥反應(yīng)[9]。在大多數(shù)情況下，AMI是由于脆弱的動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的破壞或血管內(nèi)皮的糜爛(Ⅰ型)導(dǎo)致血管的狹窄(即直徑≥70%)而引起的。不穩(wěn)定斑塊包含許多的炎癥細(xì)胞。不穩(wěn)定斑塊破裂后，它釋放其血栓成分，導(dǎo)致血小板激活，引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并形成血管附壁血栓。這種高凝的狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致其他脆弱的粥樣硬化的血管瘤破裂，最終結(jié)果導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，這可通過(guò)外周血液中增高的相關(guān)炎癥指標(biāo)被檢測(cè)到[9]。醫(yī)療上通過(guò)患者顯著的心絞痛癥狀、心電圖、心肌標(biāo)志物以及相關(guān)影像學(xué)檢查可明確的確診，越早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)可及時(shí)控制急性心肌梗死的惡化以及出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，不僅改善病人疾病情況，也改進(jìn)患者的生活水平，減少將造成的經(jīng)濟(jì)損害。

冠狀動(dòng)脈硬化的容易出現(xiàn)急性心肌梗死，主要原因是硬化的冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致血管狹窄使心肌缺血缺氧而心肌損傷[10]。動(dòng)脈粥樣硬化是復(fù)雜的慢性炎癥反應(yīng)疾病。炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的所有過(guò)程扮演著主要角色。已研究表明白細(xì)胞以及白細(xì)胞亞型作為炎性生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)不良心血管結(jié)果[11]。其N(xiāo)LR是這些炎癥指標(biāo)中的新成員。最近，與急性心肌梗死相關(guān)炎癥指標(biāo)的報(bào)告明顯增多，多項(xiàng)研究表示，NLR可作為急性心肌梗死的診斷、危險(xiǎn)分層、并發(fā)癥、預(yù)后等方面有極大意義的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。不同的研究識(shí)別出急性心肌梗死患者中新的可靠的生物標(biāo)志物，國(guó)外Marco Zuin等研究者表明，NLR是簡(jiǎn)便易行、費(fèi)用低廉及易于重復(fù)檢驗(yàn)指的參數(shù)可作為NSTEMI和STEMI病人的預(yù)后標(biāo)志物，并也可作為AMI患者的新型生物標(biāo)志物。此外，在先前的不同研究中，NLR可作為AMI患者發(fā)生心臟不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。

2 NLR的生物學(xué)特性

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是體內(nèi)抵抗外來(lái)入侵者的第一道防線。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別是在受傷區(qū)域發(fā)現(xiàn)的第一批炎癥和調(diào)節(jié)標(biāo)志物。它們激活參與急性和慢性炎癥的主要細(xì)胞類(lèi)型。用中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比(NLR)用于確定炎癥反應(yīng)的預(yù)后，并且是臨床中陳規(guī)血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析的組成部分。以前已有報(bào)道將NLR用作炎癥標(biāo)記。近期的一項(xiàng)研究顯示，NLR是患有各種疾病的患者的有力預(yù)后指標(biāo)。此外，NLR還與多種疾病的不良臨床預(yù)后相關(guān)，包括心肌梗死，冠狀動(dòng)脈疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性阻塞性肺疾病和高核級(jí)腎細(xì)胞癌[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，與單一指標(biāo)相比，NLR對(duì)急性心肌梗死患者的預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。在過(guò)去的20年里，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心臟不良事件發(fā)生的假說(shuō)已在心臟病學(xué)中得到了大量的證據(jù)。炎癥始終參與動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段，包括血管內(nèi)皮功能障礙、免疫細(xì)胞聚集、低密度脂蛋白修飾、泡沫細(xì)胞形成和凋亡。不穩(wěn)定斑塊裂解或斑塊腐蝕引起的急性血栓成分并發(fā)癥。高靈敏度C反應(yīng)蛋白(hsCRP)是機(jī)體炎癥反應(yīng)的客觀指標(biāo)之一，已被眾多研究證實(shí)與心肌梗死的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。與hsCRP相比，NLR是一種新的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，具有測(cè)量方法更方便，成本效益更好，重復(fù)性更佳的優(yōu)點(diǎn)。而且在各基層醫(yī)院易于推廣。研究表明，中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)并激活炎癥反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞具有抗炎作用，保護(hù)血管內(nèi)皮，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的平衡是炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)。因此，較高的NLR表示更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。作為系統(tǒng)性炎癥的公認(rèn)生物標(biāo)志物，在最近的報(bào)道中，NLR與包括AMI在內(nèi)的各種心臟血管疾病的患病率和病死率有密切的關(guān)系。Tahto等學(xué)者研究報(bào)告顯示，AMI病人的平均NLR值顯著高于不穩(wěn)定型心絞痛病人的NLR值，突顯了這種相關(guān)炎癥指標(biāo)在區(qū)分急性冠狀動(dòng)脈綜合征的臨床形式中的重要性[15]。

3 NLR在急性心肌梗死診療中的意義

國(guó)內(nèi)外許多研究表示，炎癥在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。近年來(lái)，學(xué)者們把關(guān)注點(diǎn)放在了對(duì)急性心肌梗死預(yù)后的影響。國(guó)內(nèi)研究表明，急性心肌梗死后初期外周血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高是一常見(jiàn)反應(yīng)，然而，近年來(lái)，一種用于監(jiān)測(cè)炎癥的簡(jiǎn)單且便利的標(biāo)記物-NLR，受到了格外的關(guān)注。國(guó)內(nèi)金磊等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NLR是簡(jiǎn)潔而靠譜的炎癥標(biāo)志物，是預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的優(yōu)良指標(biāo)。本研究顯示，AMI病人診治前NLR、WBC、CRP、MPV水平都顯著增高，并且診治失敗而死亡的病人診治前4指標(biāo)水平也顯著高于生存者，表示4個(gè)指標(biāo)水平增高有利于AMI的確診，其水平越上升的AMI病人死亡的可能性越高，因而它們?cè)贏MI協(xié)助診斷和預(yù)后判斷中均有顯著的實(shí)用價(jià)值。NLR作為一種比率可消弭WBC的影響，可更加自然地映現(xiàn)炎癥水平并在AMI患者診療和預(yù)后評(píng)估中起著重要作用?？紤]到NLR在AMI中擁有及其重要意義，而AMI患者時(shí)間敏感性標(biāo)準(zhǔn)很高，陳規(guī)血液細(xì)胞計(jì)數(shù)較于其他標(biāo)志物更加簡(jiǎn)潔迅速，且費(fèi)用廉價(jià)，因此，檢測(cè)AMI病人NLR水平，對(duì)急性心肌梗死診斷治療效果和預(yù)后判斷有非常重要的價(jià)值[16]。因此NLR是一種成本低、易于測(cè)量和普遍可用的指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)急性心肌梗死診療中具有很高的應(yīng)用價(jià)值，并可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，給經(jīng)濟(jì)條件有限的心肌梗死患者的家庭帶來(lái)福音。

4 NLR與急性心肌梗死后冠脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系

白細(xì)胞作為體內(nèi)重要的炎癥細(xì)胞，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。以往的研究表明，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及預(yù)后密切相關(guān)。研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可以促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中纖維帽的變薄和破裂，NLR是支架內(nèi)再狹窄、再灌注后心源性死亡和急性冠脈綜合征長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)能力優(yōu)于單一指標(biāo)。重要的是，作為臨床實(shí)踐中常用的檢測(cè)項(xiàng)目，為各基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供了一種簡(jiǎn)單易行的評(píng)價(jià)方法[17]。目前國(guó)內(nèi)外不少研究報(bào)道中性粒細(xì)胞與粒細(xì)胞比值可作為評(píng)估急性心肌梗死冠脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在臨床上對(duì)冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的種類(lèi)及冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度主要依賴(lài)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、冠狀動(dòng)脈CT及其他影像學(xué)檢查等來(lái)輔助診斷，但因冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病病人臨床癥狀及體征各種各樣，并且癥狀不突出的患者居多，而冠狀動(dòng)脈造影術(shù)也有相對(duì)的局限性：費(fèi)用較貴，操縱技能標(biāo)準(zhǔn)極高，隱患的并發(fā)癥多，且其作為一種有創(chuàng)的檢查，要求具有介入資格的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員操縱，因此把冠狀動(dòng)脈造影術(shù)作為廣大群眾中對(duì)冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)要素行簡(jiǎn)潔的檢查措施有一定的難度。因而一種簡(jiǎn)潔、敏捷、精確、低廉的能使在廣大群眾中檢查出冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病預(yù)后因素的措施變?yōu)楫?dāng)代研究方面和目的。NLR在對(duì)急性心肌梗死病人轉(zhuǎn)歸判別、冠脈病變嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)支架內(nèi)再血栓形成等方面起著主要作用，因其同時(shí)具有廉價(jià)、快捷等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注[18]。左主干疾病(LMD)和或三支冠狀動(dòng)脈疾病(3VD)的患者在CAD中發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)最高PCI后AMI患者入院時(shí)NLR是LMD/3VD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這種相對(duì)便宜的炎癥標(biāo)記物可以幫助診斷為L(zhǎng)MD/3VD的患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后[19]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與其他生物炎癥指標(biāo)對(duì)比，是一項(xiàng)結(jié)局牢固、便于檢測(cè)，且在各不同級(jí)別醫(yī)院均可以開(kāi)拓發(fā)展的費(fèi)用低廉的檢查。經(jīng)過(guò)上述參考文獻(xiàn)研究表示NLR是的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且NLR與急性心肌梗死病人冠脈病變嚴(yán)重性呈成正比例關(guān)系，因此通過(guò)便于重復(fù)檢驗(yàn)的NLR就可評(píng)估急性心肌梗死后冠脈病變嚴(yán)重程度，可普遍實(shí)用的。

5 NLR與急性心肌梗死的預(yù)后評(píng)價(jià)

近年來(lái)，NLR對(duì)急性心肌梗死的預(yù)后的研究已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者們的廣泛研究熱點(diǎn)。急性心肌梗死(AMI)中動(dòng)脈粥樣斑塊病變的發(fā)生和心臟事件的發(fā)展NLR升高綜合了中性粒細(xì)胞增加和淋巴細(xì)胞減少的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)；因此，它比每個(gè)參數(shù)分別具有更好的預(yù)后價(jià)值。對(duì)預(yù)先推測(cè)AMI病人的轉(zhuǎn)歸具有臨床意義。因此，它作為一種嶄新的獨(dú)立的心臟血管危害元素越來(lái)越受到關(guān)注。眾所周知，AMI患者的相關(guān)炎癥指標(biāo)水平增高。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)與UA和SAP患者相比，AMI患者的NLR明顯升高，這是全身性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。此外，STEMI或NSTEMI患者的NLR顯著高于UA患者，這不受性別的影響。研究報(bào)告表示，高的NLR是STEMI和NSTEMI病人院內(nèi)死亡率的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。先前的研究表明，NLR升高與各類(lèi)心臟血管疾病的臨床轉(zhuǎn)歸不良有關(guān)。在一項(xiàng)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的急性心肌梗死病人的研究中，在短期(≤30天)和長(zhǎng)期內(nèi)，NLR升高均與更高的全因死亡率和更高的主要心臟不良心臟事件(MACE)率相關(guān)?！?年的定期隨訪。NLR升高與STEMI，PCI持續(xù)性冠狀動(dòng)脈無(wú)血流，支架內(nèi)血栓形成，支架內(nèi)再狹窄，易損斑塊成分和嚴(yán)重程度降低相關(guān)，與PCI前梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)通暢性降低有關(guān)。NLR升高可反映出炎癥，并可能夠表明斑塊不穩(wěn)定。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是通過(guò)各種介質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化和不穩(wěn)定斑塊中扮演著主要角色。心肌缺血期間的神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致皮質(zhì)醇釋放，進(jìn)而通過(guò)凋亡介導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少。因此，中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的反應(yīng)性免疫反應(yīng)與隨后的淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的相互作用引起斑塊破裂導(dǎo)致缺血性心肌損傷，因而引起左心功能不全。NLR很容易從WBC亞型計(jì)數(shù)中計(jì)算得出，該計(jì)數(shù)通常在入院時(shí)獲得，并且普遍可用。因此，它可以作為對(duì)AMI患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后指標(biāo)[20]。NLR對(duì)預(yù)測(cè)急性心肌梗死的結(jié)局具有極高的應(yīng)用價(jià)值，并且臨床上常用的簡(jiǎn)潔輕便、價(jià)格低廉及便于重復(fù)檢驗(yàn)指標(biāo)。NLR可作為對(duì)急性心肌梗死的預(yù)后具有很高的價(jià)值的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

6 展望

綜上所述，急性心肌梗死后監(jiān)測(cè)血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值在臨床評(píng)估病情、明確診斷及評(píng)價(jià)預(yù)后等方面有重要價(jià)值。NLR作為廣泛使用的新型全身炎癥標(biāo)志物監(jiān)測(cè)方法簡(jiǎn)便易得、廉價(jià)以及與臨床結(jié)果持續(xù)相關(guān)是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。但NLR會(huì)受到等患者本身疾病及其他臟器病變的影響，故不能避免因受到各種因素的影響而發(fā)生的誤差。NLR對(duì)評(píng)價(jià)心肌梗死的診斷、治療及預(yù)后的價(jià)值，有待今后深入研究。