蛋白尿臨床防治研究進(jìn)展

趙雷，柴程芝

(中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198)

0 引言

蛋白尿，長期以來被認(rèn)為是腎臟疾病的標(biāo)志[1]，其形成主要是由于腎小球?yàn)V過屏障受損，腎小球毛細(xì)血管壁通透性增加導(dǎo)致的蛋白經(jīng)腎小球異常濾過，以及隨后近端小管上皮細(xì)胞對蛋白的再吸收受損而形成[2,3]。腎臟疾病，是指腎臟的損害，包括原發(fā)性腎臟和繼發(fā)于其他臟器的病變。如IgA腎病(IgAN)是腎臟腎小球最常見的腎炎[4]；糖尿病腎病(DN)則是糖尿病的并發(fā)疾病[5]。盡管上述腎臟疾病的病因、病理、病程和發(fā)病機(jī)制各不相同，但腎纖維化、腎單位逐漸喪失和蛋白尿生成是常見的病理環(huán)節(jié)。長期大量蛋白尿可導(dǎo)致腎小球高灌注、高壓力狀態(tài)，使腎小球硬化、腎小管損傷和腎間質(zhì)炎性浸潤及纖維化而最終導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)。ESRD患者需要通過透析或腎移植來維持生命。所以有效緩解蛋白尿，對于臨床上治療腎臟疾病具有重要意義。目前臨床上常用以下幾類藥物緩解蛋白尿和治療相關(guān)的腎臟疾病。

1 糖皮質(zhì)激素類

糖皮質(zhì)激素屬于類固醇激素家族，具有抗炎和免疫抑制作用，是臨床治療自身免疫性疾病的首選藥物之一，包括地塞米松、潑尼松和潑尼松龍等。

地塞米松通過免疫抗炎作用預(yù)防和治療腎臟損害。通過抑制腎小球足細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而顯著降低尿蛋白[6,7]。有研究表明，地塞米松與白蛋白合成具有劑量效應(yīng)關(guān)系。當(dāng)?shù)厝姿蓜┝康陀?.25mg/kg時，對血清和尿液中白蛋白均無顯著影響，但保持其抗炎作用，臨床用藥應(yīng)予以考慮[8]。

潑尼松是潑尼松龍的前藥，由11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)激活，常用于治療腎病綜合征。腎病綜合征是兒童時期最常見的腎小球疾病之一，其特征是嚴(yán)重的蛋白尿，低白蛋白血癥和水腫。超過80%-90%的兒童腎病綜合征患者使用潑尼松或潑尼松龍治療可完全緩解[9]。盡管糖皮質(zhì)激素類藥物治療某些腎病療效顯著，但仍具有一定的毒副作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素藥物存在誘發(fā)和加重感染、失眠、骨質(zhì)疏松、腎上腺抑制導(dǎo)致惡心和疲勞等不良反應(yīng)[10-13]，且適用于中度蛋白尿患者。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI和ARB)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)和維持人體血壓、水、電解質(zhì)的平衡，維持人體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定方面起著重要作用。除了全身性RAS外，局部RAS的發(fā)生已在包括腎臟在內(nèi)的多種組織中得到了證明[14]。腎臟產(chǎn)生的腎素將血管緊張素原(AGT)裂解為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)，然后通過位于肺內(nèi)皮表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)進(jìn)行第二次裂解為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)[15,16]。AngⅡ在不當(dāng)激活的情況下會通過激活靶細(xì)胞膜上AT1受體和AT2受體誘發(fā)腎損傷[17,18]。AngⅡ可通過刺激腎臟細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子等途徑直接引起腎臟的損傷，亦可通過間接增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓造成對腎臟的損傷。

目前，使用RAS抑制劑如ACEI或ARB類藥物是改善蛋白尿和延緩腎臟疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)療法[19-21]。ACEI能阻斷AngⅠ被裂解為AngⅡ，進(jìn)而改善其造成的腎臟損傷。ARB是一類非肽咪唑類衍生物，可通過阻止ATⅡ與ATⅠ受體結(jié)合，從而在受體水平阻斷ATⅡ的生理效應(yīng)。ACEI和ARB從以下幾個方面提供腎保護(hù)作用：(1)蛋白尿的預(yù)防：緩解至正常白蛋白尿，預(yù)防微量白蛋白尿的發(fā)展，防止進(jìn)展為明顯的蛋白尿；(2)防止濾過功能喪失：預(yù)防腎小球?yàn)V過率(GFR)的變化，延緩血清肌酐增加和ESRD發(fā)生的時間；(3)預(yù)防結(jié)構(gòu)性損傷：防止系膜擴(kuò)張、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化[22]。但這兩類藥物具有引起血肌酐和血鉀升高的副作用[23]，僅適用于輕、中度蛋白尿患者。

3 免疫抑制劑

他克莫司是一種T細(xì)胞特異性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，廣泛用于治療膜性腎病、狼瘡腎炎、兒童微小病變和局灶性節(jié)段性腎小球硬化等。他克莫司與免疫親和素FK506結(jié)合蛋白-12形成復(fù)合物，可抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，導(dǎo)致IL-2轉(zhuǎn)錄和T細(xì)胞活化減少[24]。T細(xì)胞活化受到抑制，對足細(xì)胞有直接作用，穩(wěn)定肌動蛋白的細(xì)胞骨架[25]。最近一項(xiàng)研究表明，在特發(fā)性膜性腎病患者6個月的治療中，他克莫司治療與環(huán)磷酰胺相比，具有較高的總緩解率和較低的蛋白尿水平[26]。但是他克莫司不良反應(yīng)存在可能導(dǎo)致腎毒性和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。

環(huán)磷酰胺是一種烷基化藥物，在腫瘤學(xué)中主要用作化療藥物。該藥因其可發(fā)揮免疫抑制活性，引起細(xì)胞毒性作用增殖的淋巴細(xì)胞被用于治療免疫介導(dǎo)的腎小球疾病。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)增生性狼瘡腎炎緩解的一線治療措施，5年死亡率從20世紀(jì)50年代和60年代的50%以上減少到近年來的不到10%[30]。然而，環(huán)磷酰胺與多種嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)，可能會導(dǎo)致骨髓抑制，感染，出血性膀胱炎，不育等副作用[31-33]，因此其適應(yīng)證也受到了相當(dāng)大的限制。

霉酚酸酯也是一種免疫抑制劑，可阻斷嘌呤的生物合成，抑制T和B淋巴細(xì)胞以及腎小球系膜的增殖[34]。霉酚酸酯廣泛用于治療原發(fā)性腎小球病，可緩解IgA腎病、特發(fā)性膜性腎病和局灶性節(jié)段性腎小球硬化中的持續(xù)蛋白尿[35,36]。有證據(jù)表明，霉酚酸酯在誘導(dǎo)LN患者各項(xiàng)腎功能緩解方面優(yōu)于靜脈注射環(huán)磷酰胺，并且在減少ESRD或死亡方面比環(huán)磷酰胺更具有優(yōu)勢[37,38]。霉酚酸酯治療的風(fēng)險(xiǎn)是可能出現(xiàn)病毒感染，染如帶狀皰疹，巨細(xì)胞病毒等[39]。免疫抑制劑可用于緩解蛋白尿治療腎小球疾病，但不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，通常適用于重度蛋白尿治療。

4 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原的單克隆抗體，因CD20抗原不在造血干細(xì)胞，正常漿細(xì)胞和其他正常組織上表達(dá)，故通過利妥昔單抗療法選擇性清除B淋巴細(xì)胞會抑制與疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的自身抗體的產(chǎn)生，而沒有非特異性免疫抑制的毒性[40]。Remuzzi G等人在8位對長期ACEI治療無反應(yīng)的特發(fā)性膜性腎病患者中首次測試了利妥昔單抗的安全性，結(jié)果顯示利妥昔單抗治療耐受性良好，可顯著降低蛋白尿[41,42]。之后利妥昔單抗廣泛應(yīng)用在各種腎病的治療當(dāng)中，如膜性腎病、IgA腎病、成人與小兒腎病綜合征等[43-45]。最近的研究表明，利妥昔單抗在膜性腎病患者的治療中可長期維持緩解蛋白尿長達(dá)24個月[45]。利妥昔單抗治療的局限性可能在于藥物成本較高，體重為70公斤的患者服用375mg/m2劑量的利妥昔單抗，花費(fèi)可達(dá)3100歐元[46]。

5 中藥

中藥治療某些腎臟疾病具有臨床療效好、副作用小、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，近年來也受到了越來越多的關(guān)注。其中，黃葵膠囊經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為國家中藥三類新藥，用于治療慢性腎炎。黃葵，又名黃蜀葵花，是錦葵科(Malvaceae)植物黃蜀葵Abelmoschus manihot(L.)Medik.的花冠。黃蜀葵花用于治療泌尿系統(tǒng)疾病記錄的最早見于《嘉祐本草》：“治小便淋及催生，又主諸惡瘡膿水久不瘥者，作末敷”。動物研究表明，黃蜀葵花可以改善單側(cè)腎切除合并鏈脲佐菌素(Streptozocin，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠腎小球硬化和腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化程度，并能減輕蛋白尿[47-49]。此外，陳香美院士領(lǐng)銜的一項(xiàng)前瞻性，多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明黃葵膠囊降低尿蛋白的效果顯著，效果優(yōu)于臨床一線用藥ARB類藥物氯沙坦鉀片[50-52]。至此，臨床實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均顯示黃葵膠囊具有降低尿蛋白的作用。最近的研究表明冬蟲夏草和黃芪等中藥也具有緩解蛋白尿的作用，但仍需進(jìn)行更深入的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究[53-56]。

6 總結(jié)與展望

蛋白尿是腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的診斷和治療的重要指標(biāo)之一，有效控制蛋白尿是防治腎臟疾病的關(guān)鍵策略。然而腎臟疾病起因復(fù)雜，因此根據(jù)病因和病情選擇恰當(dāng)?shù)乃幬镉葹橹匾?。隨著對蛋白尿機(jī)制深入研究，將多種西藥聯(lián)用，甚至中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用會成為新的治療趨勢，可為患者提供更為安全與個性化的治療方案。