中醫(yī)藥治療尋常型銀屑病及影響其細(xì)胞分子水平研究進(jìn)展

丁凱熙，張世鵬，雷鳴

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075)

0 引言

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病及其嚴(yán)重程度與免疫、代謝障礙、感染、遺傳、精神因素密切相關(guān)，但至今其病因病機(jī)仍未完全闡明。其臨床體征為邊界清楚的紅斑、斑塊、鱗屑?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家們大多將其分型分為血燥證、血熱證及血瘀證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，常規(guī)的藥物療法存在療效差、毒副作用和反應(yīng)不足等問題，而中醫(yī)聯(lián)合西藥治療療效顯著，而細(xì)胞分子層面是當(dāng)下研究熱點(diǎn)，筆者想將中醫(yī)治療與影響銀屑病發(fā)病之細(xì)胞分子層面聯(lián)系，故從中醫(yī)對(duì)治療尋常型銀屑病及影響其細(xì)胞分子水平研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

1.1 古代醫(yī)家認(rèn)識(shí)

古代，就有了關(guān)于銀屑病的主要癥狀及病因病機(jī)的完備論述。在癥狀上，隋代《諸病源候論·干病候》曰：“干癬，但有匡廓，皮枯索，癢，搔之白屑出是也”[1]；而清代《外科證治全書》曰：“白疕，一名疕風(fēng)，皮膚燥癢，起如疹疥而色白，搔之屑起，漸至肢體枯燥坼裂，血出痛楚，十指間皮厚而莫能搔癢”[2]。從隋朝到清朝，雖然病名有“干癬”“白疕”之別，但其癥狀基本一致，為皮膚干燥瘙癢，搔之白屑出甚或血出。在病因病機(jī)上，《諸病源候論·干病候》：“皆是風(fēng)濕邪氣，客于腠理，復(fù)值寒濕，與血?dú)庀嗖?。若其風(fēng)毒氣多，濕氣少，則風(fēng)沉入，為干癬也”[1]，認(rèn)為其病機(jī)是外受風(fēng)寒濕，與氣血博結(jié)而生。宋代《圣濟(jì)總錄》云：“其病得之風(fēng)濕客于腠理，搏于氣血，氣血否澀……則為干癬”[3]，這與《諸病源候論》的觀點(diǎn)大致相同，亦是受風(fēng)寒濕與氣血博結(jié)，氣血滯澀不養(yǎng)肌膚所致。明代《普濟(jì)方》云：“夫癬……其病得之風(fēng)濕客于腠理……故風(fēng)多于濕則為干癬?！盵4]，注重外因，且強(qiáng)調(diào)外邪致病，風(fēng)多于濕故也?？梢钥闯雒鞔郧暗尼t(yī)家大多認(rèn)為此病為外傷致病?！锻饪普凇氛J(rèn)為“此等總皆血燥風(fēng)毒客于肺脾二經(jīng)?！盵5]，提出了其肺脾密切相關(guān)，強(qiáng)調(diào)血燥致風(fēng)毒之邪內(nèi)發(fā)。李梴《醫(yī)學(xué)入門》謂其“皆血分熱燥，以致風(fēng)毒客于皮膚，浮淺者為疥，深沉者為癬”[6]，亦強(qiáng)調(diào)了血燥之內(nèi)因而受風(fēng)毒而致，并將其按深淺分為癬、疥。清代《外科證治全書》謂：“因歲金太過，至秋燥金用事，乃得此證，多患于血虛體瘦之人。”[2]，認(rèn)為此病多是素有血虛，而外受燥邪所生。清代溫病大家葉桂在治療銀屑病時(shí)采用大量清熱涼血之品，也佐證了銀屑病在內(nèi)血熱、血燥的病機(jī)[7]。

從古代醫(yī)家對(duì)此病病因病機(jī)認(rèn)識(shí)的發(fā)展，得以看出明代以前，醫(yī)家們多以外受風(fēng)寒濕邪，而與氣血搏結(jié)，氣血否澀而成此病。而明清時(shí)期，除了風(fēng)毒、燥氣等外因外，醫(yī)家們更重視在內(nèi)之血虛、血燥等內(nèi)因致病。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)銀屑病認(rèn)識(shí)及治療

《中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南》指出尋常型銀屑病的辨證規(guī)律是“辨血為主，從血論治”，血熱證、血燥證和血瘀證是基本證型[8]。解發(fā)良教授認(rèn)為其病機(jī)為邪毒襲表化熱，陰傷風(fēng)燥，肌膚失養(yǎng)，初期治以清熱涼血，解毒除濕為主，后期治則以養(yǎng)血潤(rùn)燥，祛風(fēng)止癢。分為風(fēng)濕血熱型、風(fēng)濕熱毒型、熱毒血瘀型和血虛風(fēng)燥型，分別采用清營(yíng)湯、犀角地黃湯合丹參活血湯、除濕化斑湯、養(yǎng)血潤(rùn)膚湯或除癬1號(hào)方口服治療[9]。溫成平教授[11]認(rèn)為“毒、郁、瘀”為其病理因素，并將其分為血熱證、血燥證、陽(yáng)郁證。姜春燕等[12]采集治療銀屑病的相關(guān)文獻(xiàn)，通過用SQL對(duì)其建立的Access數(shù)據(jù)庫(kù)處理，挖掘中醫(yī)辨治銀屑病的證候得出血熱證、血虛證、血瘀證、風(fēng)熱證、濕熱證為依次排在前5位的銀屑病證型，血虛證是最常與其他證型相兼的證型?，F(xiàn)代醫(yī)家多繼承了前人的外感風(fēng)毒，內(nèi)傷血燥之說，并且加以發(fā)揮，多以血瘀證、血熱證、血燥(虛)證為基本證型，再加以其他兼雜的病因病機(jī)，如濕邪、氣滯等兼夾為患。治療初期以清熱涼血解毒；后期以養(yǎng)血活血為主，并隨證加以除濕、疏風(fēng)等兼夾治法。

2 與銀屑病相關(guān)的分子及細(xì)胞機(jī)制及中醫(yī)研究

2.1 IL-23/Th17軸

龍劍文等[13]通過ELISA檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病中三個(gè)主要證型患者血清中的TNF-α、IFN-γ、CRP、IL-17A、IL-6、IL-8顯著增高，且IFN-γ、TNF-α的值與其PASI值正相關(guān)。Th17cell分泌產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α等多種細(xì)胞因子，發(fā)揮了動(dòng)員、募集和活化中性粒細(xì)胞的作用[14]，且IL-17是Th17細(xì)胞起效的關(guān)鍵因子。IL-23、Th17、IL-22在銀屑病發(fā)病及其嚴(yán)重程度也有作用，損傷位點(diǎn)的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23和Th17細(xì)胞分化相關(guān)的細(xì)胞因子TNF-α，誘導(dǎo)CD4+細(xì)胞產(chǎn)生IL-17和IL-22與Th1衍生的IFN-γ一起，能將正常的皮膚轉(zhuǎn)化為銀屑病斑塊[15]。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α、IL-12等細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)誘導(dǎo)發(fā)生銀屑病，而Th2細(xì)胞分泌IL-4、5、6和10等細(xì)胞因子能阻止或者緩解銀屑病[16]。Th17細(xì)胞參與銀屑病發(fā)病的通路是現(xiàn)代研究的熱點(diǎn)，而IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起了關(guān)鍵作用，其次TH1與TH2細(xì)胞的平衡也十分重要。

田海剛等[17]發(fā)現(xiàn)涼血解毒湯，能抑制Th17細(xì)胞的活化，并抑制效應(yīng)細(xì)胞因子分泌來治療銀屑病。周夢(mèng)云[18]等對(duì)60例血熱型尋常型銀屑病患者對(duì)照治療，以PASI評(píng)分法觀察其臨床療效，發(fā)現(xiàn)涼血解毒方治療血熱型尋常型銀屑病安全有效且復(fù)發(fā)率低。李青華[19]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中藥清熱涼血解毒湯可顯著改善患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)評(píng)分情況?？梢钥闯霈F(xiàn)代研究主在于宏觀角度PASI和微觀影響IL-23/TH17軸中相關(guān)細(xì)胞因，但缺乏一定的整體性，筆者認(rèn)為今后研究方向可能向多靶點(diǎn)、多靶位發(fā)展。

2.2 免疫細(xì)胞及影響血管物質(zhì)

李天浩等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞活在血熱組明顯升高，而其CD4+/CD8+比值低于正常，這表明血熱型尋常型銀屑病處于細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)[21]。尋常型銀屑病外周血CD8+、CD25+T細(xì)胞顯著升高，并認(rèn)為CD8+、CD25+T是尋常型銀屑病發(fā)生及加重的重要細(xì)胞[22]。MMX是銀屑病的新生血管形成的重要因素[23]，而新血管的產(chǎn)生，通透性大的特性會(huì)加重炎癥反應(yīng)。施麗麗等[24]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方澤漆沖劑能降低血熱型PV患者血清中MMP-2、MMP-9和IL-18的水平，進(jìn)而治療銀屑病。VEGFmRNA在銀屑病患者皮損及非皮損中的角質(zhì)形成細(xì)胞中過度表達(dá)[25]。梁育等[26]用土茯苓青黛湯治療尋常型銀屑病的臨床療效明顯，能明顯降低患者血液中TNF-α和VEGF水平?？梢钥闯霈F(xiàn)代藥理研究，在免疫方面，重視CD4+/CD8+的相對(duì)量的研究；而銀屑病病變局部的血管生成和其相關(guān)物質(zhì)基因的表達(dá)，與血熱型銀屑病關(guān)系密切。

2.3 其他

糠秕孢子菌引起的表皮感染可能與銀屑病的發(fā)病有關(guān)。有研究表明糠秕孢子菌能夠引起鱗屑和表皮炎癥；由于AP-1依賴機(jī)制，人體角化細(xì)胞中的TGF-β1上調(diào)，整合素鏈和HSP70表達(dá)，從而誘導(dǎo)參與細(xì)胞遷移和過度增殖的分子的過量產(chǎn)生，加速銀屑病的惡化，減弱Th2細(xì)胞因子的表達(dá)導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生[27-30]。劉勇等[31]半枝蓮方可能通抗皮損真菌感染而發(fā)揮治療血熱證銀屑病的效果。

甲狀旁腺激素(PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈肽類類激素，有研究提示血清PTH水平能夠反映銀屑病患者的疾病活動(dòng)度[32]。俞穎等認(rèn)為清熱涼血方通過降低血PTH水平來治療銀屑病[33]。