乙型肝炎相關(guān)性肝癌肝切除術(shù)后肝衰竭的診斷與預(yù)防

周 瑤，張 浩，許 建，熊 偉，俞小炯△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610072)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國(guó)第四位常見(jiàn)惡性腫瘤及第二位的腫瘤致死病因[1，2]，發(fā)病率高，80%以上為肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。約80%的患者與乙肝病毒感染相關(guān)[3]，手術(shù)切除仍是此類(lèi)患者獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段之一[2]，但其預(yù)后較未合并病毒性肝炎的肝癌患者預(yù)后更差，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更大。巴塞羅那臨床分期A和B期肝癌患者術(shù)后5年生存率約59.9%及49.9%[4]。肝切除術(shù)后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)與患者預(yù)后緊密相關(guān)，是肝癌患者的重要致死原因，其發(fā)病率1.2%～32%[5，6]。但PHLF的定義及診斷一直存在爭(zhēng)議，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。針對(duì)乙肝相關(guān)性肝癌患者PHLF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行提前預(yù)測(cè)，減少PHLF的發(fā)生率，將有助于降低乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后死亡率，改善長(zhǎng)期生存率。

1 PHLF的定義與診斷

1.1 肝功能不全當(dāng)各種導(dǎo)致肝損傷因素?fù)p害肝臟細(xì)胞，使其合成、解毒、分泌及免疫等功能障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血等臨床綜合征，稱(chēng)肝功能不全(hepatic insufficiency)。肝功能不全晚期一般稱(chēng)為肝功能衰竭(hepatic failure)，主要臨床表現(xiàn)為肝性腦病及肝腎綜合征[7]。

1.2 PHLF定義普遍認(rèn)為是肝切除術(shù)后由于嚴(yán)重肝功能障礙而出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、腹腔積液甚至肝性腦病等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是一種嚴(yán)重的肝切除術(shù)并發(fā)癥。

1.3 PHLF診斷目前幾個(gè)主流診斷標(biāo)準(zhǔn)是“50-50”標(biāo)準(zhǔn)、峰值膽紅素標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)際肝臟外科研究組(International Study Group of Liver Surgery，ISGLS)標(biāo)準(zhǔn)。

2005年，Balzan等[8]通過(guò)對(duì)775例肝切除患者術(shù)后第5天凝血酶原指數(shù)及血膽紅素的分析發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)變量在術(shù)后第5天趨于恢復(fù)到術(shù)前指標(biāo)。當(dāng)凝血酶原指數(shù)小于50%和血清膽紅素大于50 μmol/L(3 mg/dl)時(shí)術(shù)后死亡率顯著增加。該標(biāo)準(zhǔn)反映術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)PHLF的預(yù)測(cè)能力更有價(jià)值。主要用于早期PHLF診斷。2009年，Mullen等[9]對(duì)1059例切除了3個(gè)及以上肝段患者的術(shù)后并發(fā)癥與死亡率進(jìn)行分析，ROC曲線結(jié)果顯示，峰值膽紅素>7.0 mg/dl是最有效的90天死亡率預(yù)測(cè)值，由此定義了術(shù)后肝功不全：即峰值膽紅素>7.0 mg/dl。2011年，ISGLS[5]通過(guò)對(duì)50項(xiàng)PHLF相關(guān)研究分析，定義了PHLF：肝切除術(shù)后肝臟合成、分泌、解毒等功能受損，以總膽紅素和INR為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。即術(shù)后第5天或第5天后膽紅素和INR值升高且大于術(shù)前值，診斷為PHLF，并對(duì)PHLF進(jìn)行了分級(jí)。

2 PHLF病理過(guò)程

肝臟由肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、星狀細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等幾種不同胚胎起源的細(xì)胞組成，具有合成、分泌膽汁、吞噬和防御、產(chǎn)生凝血因子等多種功能[10]。同時(shí)還具有強(qiáng)大的再生功能。上述細(xì)胞在多個(gè)水平上協(xié)同調(diào)節(jié)肝功能，并影響肝臟再生；肝切除術(shù)涉及的多個(gè)信號(hào)通路也影響著肝切除術(shù)后再生[11]，是保證肝切除術(shù)后肝臟快速恢復(fù)生理功能的基礎(chǔ)[12]。當(dāng)肝臟受損，星狀細(xì)胞負(fù)責(zé)沉積與組織受損肝臟中的膠原蛋白，這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致肝臟瘢痕形成，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化，肝臟的再生能力及儲(chǔ)備功能將嚴(yán)重受損，這是導(dǎo)致終末期肝病一種關(guān)鍵病理過(guò)程[13]。對(duì)胰島素反應(yīng)功能的分析[14]表明，表達(dá)乙肝病毒的肝細(xì)胞對(duì)胰島素刺激的敏感性較低，導(dǎo)致肝再生延遲，這可能也是乙肝相關(guān)性肝癌患者發(fā)生PHLF的病理基礎(chǔ)。

3 PHFL的危險(xiǎn)因素及預(yù)防

3.1 患者自身因素既往研究表明，高齡及性別與PHLF的發(fā)生相關(guān)，在“50-50”標(biāo)準(zhǔn)[8]中也證實(shí)，高齡是肝切除后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但有學(xué)者認(rèn)為，隨著年齡增加，各器官衰老病變的共同作用可導(dǎo)致PHLF發(fā)生[15]。另有研究則認(rèn)為，年齡和性別與PHLF的發(fā)生率、病死率均無(wú)關(guān)[16]。

3.1.1肝硬化(肝纖維化) 肝臟再生是肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞協(xié)調(diào)良好的過(guò)程。然而，慢性乙型病毒性肝炎的持續(xù)炎癥改變了非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的有序表型變化，并導(dǎo)致異常的愈合過(guò)程，即肝纖維化。隨著纖維化的進(jìn)展至肝硬化，肝功能及再生能力可受到損害，且多難以恢復(fù)到其原始狀態(tài)[17]。慢性肝病涉及更為復(fù)雜的病理變化，PHLF風(fēng)險(xiǎn)更大，重度肝纖維化患者PHLF發(fā)病率較輕度或無(wú)纖維化患者發(fā)生率明顯增高。Zhou等[18]對(duì)672例因肝癌行根治手術(shù)的Child-Pugh A級(jí)肝功患者肝硬化的形態(tài)學(xué)嚴(yán)重程度與PHLF間的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肝硬化形態(tài)學(xué)嚴(yán)重程度是PHLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，隨肝硬化程度進(jìn)展，應(yīng)當(dāng)控制切除肝段的數(shù)量。另一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究[19]也表明重度肝纖維化患者更容易發(fā)生PHLF。此外，肝硬化患者的肝再生能力受損[13]，也是影響PHLF發(fā)生的因素。

肝硬化進(jìn)展至門(mén)脈高壓后可進(jìn)一步影響肝臟再生能力，手術(shù)改變門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)，由于部分肝切除術(shù)后整個(gè)門(mén)靜脈血流穿過(guò)殘肝，殘肝門(mén)靜脈壓力可能超過(guò)肝動(dòng)脈壓力，從而阻塞通過(guò)肝動(dòng)脈的血流，也可能成為影響肝臟術(shù)后再生能力的因素[11]。有研究表明，當(dāng)患者合并門(mén)脈高壓時(shí)，PHLF發(fā)病率隨著門(mén)脈壓力的增加而增加，當(dāng)門(mén)靜脈壓力≤10 mmHg時(shí)，PHLF發(fā)生概率為0，當(dāng)門(mén)靜脈壓力為 20 mmHg時(shí)，其發(fā)病率13%～16%，當(dāng)門(mén)靜脈壓力為30 mmHg時(shí)，發(fā)病率24%～33%。ROC曲線顯示，參考“50-50”標(biāo)準(zhǔn)和ISGLS標(biāo)準(zhǔn)，門(mén)靜脈壓力對(duì)PHLF的最佳預(yù)測(cè)值為22 mmHg，參考峰值膽紅素標(biāo)準(zhǔn)，最佳預(yù)測(cè)值為21 mmHg(AUC分別為0.78/0.69/0.68)[20]。

3.1.2代謝疾病(脂肪病變與糖尿病) 肝臟脂類(lèi)和糖類(lèi)代謝與肝內(nèi)炎癥、增殖和凋亡信號(hào)通路密切相關(guān)。在肝臟中代謝及合成過(guò)程中，它們涉及相同的中間代謝物和受體信號(hào)，并在最常見(jiàn)的肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制中密切相關(guān)。脂肪變性與肝癌切除術(shù)后整體并發(fā)癥顯著增加相關(guān)，相關(guān)研究表明，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是PHLF的危險(xiǎn)因素[21]，與非NAFLD患者相比，各級(jí)別PHLF在NAFLD患者中均呈更高發(fā)病率。合并糖尿病的肝癌患者發(fā)生PHLF可能與高血糖影響肝臟再生以及其體內(nèi)較低胰島素水平有關(guān)。對(duì)胰島素反應(yīng)性的功能分析表明，表達(dá)HBV的肝細(xì)胞對(duì)胰島素刺激的敏感性較低，導(dǎo)致肝再生延遲[14]，這可能是合并糖尿病患者發(fā)生是PHLF的原因。

3.2 手術(shù)相關(guān)因素

3.2.1手術(shù)切除范圍 當(dāng)切除過(guò)多肝臟時(shí)，肝臟再生受到顯著抑制，這可能是由于殘余肝臟體積不足以維持機(jī)體功能[11]。由于肝硬化可能導(dǎo)致肝功儲(chǔ)備不足及影響肝臟再生能力，不少研究者認(rèn)為在為合并肝硬化患者進(jìn)行肝切除術(shù)時(shí)應(yīng)注意切除范圍。Zhou等[18]對(duì)不同程度肝硬化行手術(shù)治療的肝癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：輕度肝硬化患者切除4個(gè)及上肝段、中度肝硬化患者行大肝切除術(shù)、重度肝硬化或門(mén)脈高壓患者切除2個(gè)及上肝段時(shí)PHLF的發(fā)病率較高(13.6%、38.1%、63.2%、50.0%)，建議輕度肝硬化患者肝切除應(yīng)少于四個(gè)肝段，中度肝硬化患者避免行大肝切除術(shù)，在患有嚴(yán)重肝硬化或嚴(yán)重門(mén)脈高壓的患者中，肝切除則應(yīng)少于兩個(gè)肝段，足夠的術(shù)后殘余肝臟才能維持肝臟的正常生理功能及再生。

3.2.2術(shù)中失血過(guò)多/術(shù)中輸血 現(xiàn)有研究[22]表明，術(shù)中大量失血和術(shù)中輸血可增加患者發(fā)生PHLF的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)失血量大于1000 ml時(shí)，PHLF的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。同時(shí)慢性肝病涉及的凝血機(jī)制很復(fù)雜，各類(lèi)凝血因子合成功能受損，大量出血可導(dǎo)致嚴(yán)重的凝血功能障礙[23]。大量失血后的，組織缺氧，后續(xù)恢復(fù)灌注后可能出現(xiàn)缺血再灌注損傷，將進(jìn)一步加重肝功能的損害。此外，術(shù)中吸入性麻醉藥物也可能參與肝臟的再灌注損傷，但有研究持有不同觀點(diǎn)[24]。

3.3 預(yù)防策略術(shù)前肝功能評(píng)估方法目前主要有吲哚氰綠(indocyanine green，ICG)定量實(shí)驗(yàn)；各類(lèi)評(píng)分系統(tǒng)，如Child-Pugh分級(jí)、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、膽紅素-白蛋白評(píng)分；常規(guī)肝功能檢測(cè)，如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白和凝血功能等；以及肝臟體積測(cè)定。

3.3.1ICG定量實(shí)驗(yàn) ICG是一種可特異性地經(jīng)肝臟代謝，然后經(jīng)膽道排泄的無(wú)害水溶性染劑。其雖然經(jīng)肝臟代謝，但不參與肝臟生物轉(zhuǎn)化和腸肝循環(huán)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其血液濃度，計(jì)算15分鐘時(shí)吲哚菁綠滯留率(ICGR-15)，可量化分析肝儲(chǔ)備功能。正常值應(yīng)<10%，當(dāng)ICGR-15<10%時(shí)，可以接受右半肝切除術(shù)。當(dāng)ICGR-15在10%～19%的患者，可切除三分之一的肝實(shí)質(zhì)，相當(dāng)于左半肝切除術(shù)和右肝前葉或右肝后葉切除術(shù)。當(dāng)ICGR-15在20%～29%時(shí)，可切除約六分之一的肝實(shí)質(zhì)，當(dāng)ICGR-15，相當(dāng)于肝段切除術(shù)。多因素Logistic回歸分析表明，低吲哚青綠殘肝清除率(ICK-F)是術(shù)后死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。故在行肝切除術(shù)前，常規(guī)進(jìn)行吲哚菁綠定量試驗(yàn)有助于手術(shù)規(guī)劃，降低PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.2評(píng)分系統(tǒng) Child-Pugh評(píng)分：Child-Pugh評(píng)分是臨床應(yīng)用于評(píng)估肝功能最廣泛的評(píng)分系統(tǒng)。評(píng)分內(nèi)容涵蓋肝性腦病、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間及腹水情況5個(gè)參數(shù)。Zheng等[26]認(rèn)為此評(píng)分更適用于術(shù)前肝功的評(píng)估而非術(shù)后。有研究[27]顯示，當(dāng)合并嚴(yán)重門(mén)脈高壓時(shí)，即使Child-Pugh A級(jí)肝功患者，在接受肝切除術(shù)的患者中，仍有35.3%的患者出現(xiàn)PHLF，6.3%的患者持續(xù)出現(xiàn)PHLF，2.1%的患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)因PHLF死亡(n=190)。該研究認(rèn)為當(dāng)患者合并嚴(yán)重門(mén)脈高壓或其他影響肝功代償疾病時(shí)，Child-Pugh評(píng)分并不能很好地預(yù)測(cè)患者PHLF的發(fā)生。同時(shí)，人血白蛋白可受認(rèn)為輸入外源性人血白蛋白影響，從而影響Child-Pugh評(píng)分結(jié)果。

膽紅素-白蛋白評(píng)分(Albumin-Bilirubin，ALBI)：Child-Pugh評(píng)分受各個(gè)參數(shù)截點(diǎn)值影響，如血清膽紅素水平為50 μmol/L與500 μmol/L的評(píng)分均為3份，顯然在同為Child-Pugh A級(jí)的患者中，血清膽紅素水平為50 μmol/L的患者比血清膽紅素水平為500 μmol/L的患者肝功儲(chǔ)備更好。2015年Johnson等[28]提出了一種新的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即膽紅素-白蛋白評(píng)分：ALBI評(píng)分=log10膽紅素(mol/L)×0.66+白蛋白(g/L)×0.085，并按照死亡的危險(xiǎn)程度(小于25%，25%～90%，大于90%)分為三級(jí) ：ALBI1級(jí)得分≤-2.60；-2.60-1.39。此評(píng)分消除了諸如腹水和腦病等在Child-Pugh評(píng)分中的主觀變量。并在此后被多個(gè)學(xué)者驗(yàn)證其應(yīng)用價(jià)值。且較Child-Pugh對(duì)肝功儲(chǔ)備的評(píng)估可能更具價(jià)值。在一項(xiàng)Child-Pugh評(píng)分和ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)PHLF的研究[29]中顯示，肝功能Child-Pugh評(píng)分和ALBI評(píng)分對(duì)應(yīng)ROC曲線下面積分別為0.642(95%CI：0.554～0.731)和0.813(95%CI：0.744～0.882)，ALBI評(píng)分對(duì)肝癌患者PHLF的預(yù)測(cè)價(jià)值較Child-Pugh評(píng)分更有價(jià)值(P<0.05)。其預(yù)測(cè)PHLF的靈敏度為68.5%，特異度為86.9%。隨著ALBI評(píng)分的應(yīng)用增加，其被發(fā)現(xiàn)不僅可用于預(yù)測(cè)PHLF的發(fā)生，隨著ALBI分級(jí)增加，PHLF的概率增加，其預(yù)測(cè)PHLF的預(yù)測(cè)效能也顯著優(yōu)于其他評(píng)價(jià)方法[29～31]。

但也有研究者[32]認(rèn)為，血清白蛋白半衰期約19天，當(dāng)肝臟損害不明顯時(shí)，可在一定時(shí)間內(nèi)保持不變，同時(shí)血清白蛋白水平可受到人為因素影響，外源性靜脈輸入人血白蛋白可在短期內(nèi)提高其濃度，故在實(shí)際應(yīng)用中也存在一定不足，當(dāng)然，在所有涉及這類(lèi)可受靜脈營(yíng)養(yǎng)改善的指標(biāo)的評(píng)估方法都存在這樣的不足。

MELD評(píng)分：MELD評(píng)分最早被用于評(píng)估肝硬化患者行TIPS后的短期預(yù)后，并證實(shí)了MELD評(píng)分可以預(yù)測(cè)終末期肝病的死亡率。其涉及的評(píng)估參數(shù)包括血清肌酐、INR 及膽紅素，后為了應(yīng)用方便，改良為R=3.8×loge[膽紅素(mg/dl)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性 0，其他 1)。其具有簡(jiǎn)單、客觀等優(yōu)點(diǎn)。但血清肌酐、INR等易受腎臟疾病或血液系統(tǒng)疾病等因素的影響。有研究[26]認(rèn)為，將MELD作為PHLF的預(yù)測(cè)方法，有效性欠佳，因?yàn)樵谄溲芯恐?0%的死亡患者的評(píng)分低于11分。近來(lái)有觀點(diǎn)[33]認(rèn)為MDLD評(píng)分聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積預(yù)測(cè)術(shù)后肝衰優(yōu)于單獨(dú)使用MELD評(píng)分。

肝臟體積和術(shù)后殘肝體積比：通過(guò)CT或MRI等影像資料進(jìn)行三維立體成像，測(cè)量擬切除肝臟體積和殘余肝臟體積比，可以精準(zhǔn)規(guī)劃手術(shù)方案，對(duì)無(wú)肝硬化患者，殘余肝體積比應(yīng)控制在 20%～25%，若手術(shù)切除范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，殘余肝體積比<20%，PHLF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將明顯提高。對(duì)于肝硬化患者，殘余肝體積比<40%是術(shù)后PHLF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，相關(guān)研究[18]表明輕度肝硬化患者在切除4個(gè)及上肝段、中度肝硬化患者行大肝切除術(shù)、重度肝硬化或門(mén)脈高壓患者切除2個(gè)及上肝段時(shí)PHLF有較高的發(fā)病率。對(duì)于本就存在肝功儲(chǔ)備及再生能力欠佳的乙肝相關(guān)性肝癌患者，術(shù)前測(cè)定肝臟體積和殘肝體積比、合理規(guī)劃手術(shù)切除范圍可以保留足夠的殘余肝臟以維持正常的肝臟生理功能，是避免PHLF發(fā)生的重要準(zhǔn)備。我國(guó)精準(zhǔn)肝切除術(shù)專(zhuān)家共識(shí)[34]指出：實(shí)現(xiàn)肝切除安全限量是降低PHLF發(fā)生率的有效方法。

此外，患者術(shù)前合并其他疾病的患者，如糖尿病、脂肪病變等代謝性疾病等，應(yīng)當(dāng)積極控制合并癥，改善患者術(shù)前身體狀況。

4 結(jié)論

關(guān)于PHLF的定義與診斷，目前依然尚無(wú)統(tǒng)一定論，全球范圍內(nèi)，認(rèn)可度較高的依然是“50-50”標(biāo)準(zhǔn)、峰值膽紅素標(biāo)準(zhǔn)及ISGLS標(biāo)準(zhǔn)。乙肝相關(guān)性肝癌患者在合并慢性乙肝的基礎(chǔ)上，可進(jìn)展為肝硬化，肝功能慢性受損，在遭受手術(shù)打擊的情況下，發(fā)生PHLF的風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后將更差，這就意味著更加準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠及早地識(shí)別PHLF的發(fā)生，并使得臨床醫(yī)生及時(shí)控制PHLF進(jìn)一步進(jìn)展，有效降低此類(lèi)患者術(shù)后死亡率，改善其生存質(zhì)量與延長(zhǎng)生存周期。

綜上所述，對(duì)于乙肝相關(guān)性肝癌患者需嚴(yán)格掌握手術(shù)指針及禁忌證，術(shù)前積極治療合并癥，正確評(píng)估肝功儲(chǔ)備及殘肝體積比；根據(jù)肝硬化程度合理規(guī)劃肝臟切除范圍、控制術(shù)中出血量；術(shù)后密切監(jiān)測(cè)肝功指標(biāo)及全身其他系統(tǒng)變化并及時(shí)處理，避免PHLF發(fā)生。