白細(xì)胞介素-6在IgA腎病中的作用

宋信柔，陳思培，李貴森△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科/腎病研究所，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界最常見的引起原發(fā)性腎小球腎炎的疾病[1]，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制未明，近年來，“多重打擊學(xué)說”被廣泛接受，即免疫復(fù)合物沉積于腎小球引起腎臟損傷[2]。在臨床上，IgA腎病常發(fā)生于微生物感染后[3]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是常見的促炎細(xì)胞因子[4，5]，有研究發(fā)現(xiàn)IL-6與IgA腎病相關(guān)[6]，研究IL-6在IgA腎病發(fā)生及疾病進(jìn)展中的作用，將抗IL-6的藥物應(yīng)用于臨床，將為IgA腎病的治療提供了一種新思路。

1 IL-6影響免疫復(fù)合物的形成

人類IgA有兩種類型，IgA1與IgA2，腎小球系膜中沉積的大部分是IgA1，在IgA1的CH1及CH2功能區(qū)之間的鉸鏈區(qū)存在獨(dú)特的O-多聚糖結(jié)構(gòu)。目前已知的幾種核心O-多聚糖結(jié)構(gòu)中，最常見的是以N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNAc)作為初始糖連接在鉸鏈區(qū)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上，接著半乳糖通過β-1，3 糖苷鍵連接到GalNAc上，唾液酸再通過α-2，6鍵或α-2，3鍵連接到GalNAc或Gal上[7]?！岸嘀卮驌魧W(xué)說”提出IgA腎病的發(fā)病是由于半乳糖缺乏的IgA1(Galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)過量生成，引起機(jī)體發(fā)生自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對于Gd-IgA1的抗體(anti-Gd-IgA1 autoantibodies，auto-Ab)，Gd-IgA1-auto-Ab免疫復(fù)合物沉積于腎臟系膜后激活補(bǔ)體的替代途徑，導(dǎo)致腎小球發(fā)生局部炎癥、細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腎小球的纖維化[8]。

Gd-IgA1的合成與IgA腎病的發(fā)生密切相關(guān)，IL-6可以通過影響Gd-IgA1的形成來影響IgA腎病的病程。Gd-IgA1的形成需要多種酶的參與，始于GalNAc附著于鉸鏈區(qū)的絲氨酸或蘇氨酸上，20個(gè)N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶(N-acetylgalactosamine-transferases，GalNAc-Ts)催化了這一過程，GalNAc-T2是主要的GalNAc-T酶，負(fù)責(zé)啟動(dòng)IgA1-O-的糖基化過程，接著Gal在半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(core1 β1，3-galactosyltransferase，C1GalT1)的作用下結(jié)合到GalNAc殘基上，在ST3(sialyltransferase3)Gal-I及ST6GalNAc-II的作用下，唾液酸進(jìn)一步修飾Gal和GalNAc的殘基[7]。Suzuki等使用8種不同的細(xì)胞因子刺激從人體內(nèi)分離的產(chǎn)IgA1的B淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-6刺激的細(xì)胞系中ST6GalNAc-II活性增加，C1GalT1活性降低，這使IgA1的GalNac端唾液酸化增多，半乳糖化減少，引起Gd-IgA1增多[9]。

IL-6作為一種包含184個(gè)氨基酸的四螺旋蛋白，最初是作為一種促B細(xì)胞分化的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)的，因?yàn)樗鼌⑴cB淋巴細(xì)胞的分化過程并且能影響IgG的合成。許多IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠的最終死因?yàn)闈{細(xì)胞瘤，SHIP-/-(Src homology 2 domain-containing inositol 5-phosphatase)動(dòng)物表現(xiàn)出隨年齡增加的循環(huán)IL-6的升高，B淋巴細(xì)胞生成隨之減少，此機(jī)制尚不清楚。Nakamura等通過構(gòu)建SHIP-/-小鼠的模型，發(fā)現(xiàn)了隨著SHIP-/-小鼠血清中IL-6水平升高，血清IgG水平也伴隨升高[10]。

2 IL-6的促炎反應(yīng)

IL-6參與T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)T細(xì)胞向CD4+T細(xì)胞分化，包括Treg細(xì)胞和及Th17細(xì)胞，具體來講，IL-6會(huì)促使T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化并且通過STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)通路抑制Treg的產(chǎn)生，而Th17細(xì)胞具有分泌多種促炎細(xì)胞因子的功能，如IL-17，可以引起多種炎癥反應(yīng)[11，12]。目前，已知的IL-6家族的細(xì)胞因子有10種，除IL-31外，這些細(xì)胞因子均以gp130(glycoprotein 130)作為信號傳導(dǎo)復(fù)合物的受體傳導(dǎo)信號，這種蛋白在幾乎所有細(xì)胞膜表面均可表達(dá)，在IL-6引起的信號傳導(dǎo)通路中，IL-6首先和細(xì)胞膜表面的IL-6受體(IL-6 receptor，IL-6R)形成復(fù)合物，接著復(fù)合物結(jié)合到gp130上，引起gp130發(fā)生聚合反應(yīng)，JAK(Janus kinases)/STAT3和SHP2/Gab/MAPK(SH2 domain-containing phosphatase 2 /Grb2-associated binder/mitogen activated protein kinase)是gp130信號傳導(dǎo)的兩條主要通路，信號繼續(xù)傳導(dǎo)可以引起組織及器官的生理及病理反應(yīng)。值得注意的是，只有少數(shù)幾種細(xì)胞類型，例如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、足細(xì)胞和肝細(xì)胞在細(xì)胞表面才表達(dá)IL-6R，IL-6通過與細(xì)胞膜表面的IL-6R結(jié)合隨后與細(xì)胞膜上的gp130結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這被稱為IL-6的經(jīng)典信號通路[13]。

細(xì)胞因子的可溶性受體可以作為激動(dòng)劑或拮抗劑參與細(xì)胞因子信號的傳遞過程。如TNF-α和IL-1α的可溶性受體可以通過中和抑制其配體的活性而起到拮抗劑的作用。人IL-6的可溶性受體(soluble IL-6 receptor，sIL-6R)廣泛存在于血液中，對于細(xì)胞表面不表達(dá)IL-6R的組織而言，IL-6可以先通過與sIL-6R結(jié)合后再與細(xì)胞膜表面的gp130結(jié)合，引起信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這種轉(zhuǎn)導(dǎo)方式被稱為IL-6的反式信號通路[14]。

就IgA腎病而言，IL-6主要是通過介導(dǎo)反式信號通路來引起系膜的病理變化。腎小球系膜細(xì)胞的表面可以表達(dá)gp130，但不表達(dá)IL-6R，當(dāng)系膜細(xì)胞同時(shí)受到到血液中的IL-6及sIL-6R作用時(shí)，會(huì)促使系膜細(xì)胞合成并釋放單核細(xì)胞趨化蛋白-1，這種蛋白可以使單核細(xì)胞聚集于系膜區(qū)引起局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，同時(shí)，IL-6還可以通過促進(jìn)系膜的增殖、系膜基質(zhì)聚集及硬化來參與系膜的病理過程，這對IgA腎病的發(fā)生及進(jìn)展都至關(guān)重要。

3 IL-6作為生物標(biāo)志物

在診斷為IgA腎病的患者中，有15%～20%的患者在發(fā)病后10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，30%～40%的患者在20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[15]，因此預(yù)測哪些患者在診斷時(shí)最有可能進(jìn)展為終末期腎病對IgA腎病的治療意義重大[16]。在臨床上，預(yù)測疾病進(jìn)展的標(biāo)志物有很多，如腎小球?yàn)V過率、蛋白尿、高血壓都可以預(yù)測疾病的預(yù)后，近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)Gd-IgA1及相關(guān)的抗體對IgA腎病也有預(yù)測作用[17，18]。IgA腎病的確診有賴于腎臟穿刺活檢，但它是一種侵入性手術(shù)，并且許多病人有腎活檢的禁忌證，所以具有診斷和預(yù)測預(yù)后意義的IgA腎病無創(chuàng)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)具有重要價(jià)值。Harada等[19]隨訪了59例IgA腎病患者尿IL-6的變化，發(fā)現(xiàn)與44例穩(wěn)定期患者相比，15例進(jìn)展期的患者尿IL-6水平明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)若IgA腎病患者初診時(shí)尿IL-6水平超過2.5 ng/天，與那些尿IL-6水平低于1 ng/天的患者相比，其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高出7～8倍。Segarra等[20]對58例IgA腎病患者的尿IL-6及EGF進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的尿IL-6及EGF含量與腎臟纖維化密切相關(guān)，這進(jìn)一步提示長期隨訪尿IL-6及EGF可以預(yù)測IgA腎病的疾病進(jìn)展。

4 結(jié)論及展望

IgA腎病的發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，循環(huán)免疫復(fù)合物的產(chǎn)生對IgA腎病的發(fā)病有重大影響。IgA腎病的患者常于微生物感染后出現(xiàn)肉眼血尿，IL-6作為一種常見的促炎細(xì)胞因子，可以通過影響C1GalT1和ST6GalNAc-II的活性影響Gd-IgA1的合成，可能通過影響B(tài)淋巴細(xì)胞的分化影響抗Gd-IgA1的IgG產(chǎn)生，進(jìn)而影響循環(huán)免疫復(fù)合物的生成，對IgA腎病的發(fā)病有重要的作用。IL-6與sIL-6R結(jié)合后可以在系膜細(xì)胞表面與gp130形成復(fù)合物，啟動(dòng)系膜細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起單核細(xì)胞聚集，導(dǎo)致腎臟發(fā)生局部的炎癥反應(yīng)，損傷腎臟。同時(shí)，IL-6作為一種生物標(biāo)志物，尿IL-6可以預(yù)測疾病的進(jìn)展，對IgA腎病是一種有效的無創(chuàng)輔助診斷手段。

托珠單抗(tocilizumab)是一種針對于IL-6R的單克隆抗體，它可以通過干擾IL-6與細(xì)胞膜上或可溶形式的IL-6R結(jié)合來阻斷IL-6誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。托珠單抗已經(jīng)在100多個(gè)國家被應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，療效確切[21]。但目前尚未見將托珠單抗應(yīng)用于IgA腎病動(dòng)物模型的報(bào)道，也未見有相關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。IL-6參與IgA腎病的發(fā)病及疾病進(jìn)展，通過應(yīng)用藥物如托珠單抗阻斷IL-6介導(dǎo)的信號通路將為IgA腎病的治療提供一種新思路。此外，sgp130可以中和gp130，抑制IL-6引起的反式信號通路[22]，將sgp130應(yīng)用于臨床及IgA腎病的治療也有待進(jìn)一步的研究。