生長分化因子15在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

劉靜文，陳紹平

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 南充 637000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)其臨床表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限狀態(tài)，氣流受限具有進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，肺部炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡等在慢阻肺的發(fā)病中起重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)COPD患者血漿生長分化因子15(growth differentiation factor15，GDF-15)水平升高，并且在COPD惡化期間進(jìn)一步升高[1，2]。本文對GDF-15對COPD患者發(fā)生發(fā)展的調(diào)控機(jī)制研究的最新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 GDF-15的功能

GDF-15是Bootcov[3]等1997年首次從人骨髓單核細(xì)胞系cDNA文庫中分離出來的，它含有7個(gè)保守的半胱氨酸殘基，形成一個(gè)半胱氨酸結(jié)，這是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的標(biāo)志。GDF-15主要以無活性的前體蛋白形式分泌，而且其結(jié)構(gòu)域附著在細(xì)胞外基質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶(recombinant proprotein convertase subtilisin/kexin-type，PCSK)家族的三個(gè)成員，即PCSK3、PCSK5和PCSK6能夠有效地切割GDF-15前體，從而使其成熟[4]，在胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中，通過基質(zhì)金屬蛋白酶-26(matrix metalloproteinase-26，MMP-26)進(jìn)行加工和成熟[5]。GDF-15是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，受白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1(MSF-1)等多種炎癥或應(yīng)激相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)，提示其具有復(fù)雜的組織特異性調(diào)節(jié)[3]。生理狀態(tài)下血清中GDF-15水平極低，除在前列腺及胎盤中可檢測到高表達(dá)的GDF-15，多數(shù)器官幾乎沒有表達(dá)。特殊生理病理下，如手術(shù)、缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等引起的心[6]、肺[2]或肝[7]等受累組織器官GDF-15的表達(dá)會明顯增加。

2 GDF-15預(yù)測COPD患者急性加重

2.1 GDF-15有望成為一種新的預(yù)測COPD急性加重的生物標(biāo)志物多因素Logistic回歸分析顯示[1]，GDF-15是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的獨(dú)立預(yù)測因子。在受試者工作特性分析中，GDF-15識別AECOPD的曲線下面積達(dá)到了0.78，該研究顯示，GDF-15是一種比C反應(yīng)蛋白更敏感的新的AECOPD血液標(biāo)志物。GDF-15與COPD 嚴(yán)重程度、惡化及預(yù)后相關(guān)，與健康對照者相比，穩(wěn)定期COPD患者的循環(huán)GDF-15濃度高2.1倍。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，在COPD患者中，高水平的GDF-15與更高的年加重率、死亡率以及最大呼氣量和用力肺活量的下降幅度增加有關(guān)[2]，近年來，研究表明其表達(dá)是由 COPD 的關(guān)鍵特征誘導(dǎo)的，包括缺氧、細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子增加等因素，但GDF-15產(chǎn)生的調(diào)控途徑尚未完全闡明，其與COPD之間的關(guān)系值得深入研究。

2.2 GDF-15升高與香煙煙霧(CS)暴露引起肺部炎癥有關(guān)吸煙是COPD發(fā)展的主要原因和最重要的危險(xiǎn)因素。GDF-15升高與CS暴露引起肺部炎癥有關(guān)，這已被Varhamme等[8]在一項(xiàng)研究中證實(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)：①COPD患者和非COPD吸煙者的痰上清液和肺組織中GDF-15水平均高于從不吸煙者；②體外培養(yǎng)的CS暴露的人支氣管上皮細(xì)胞培養(yǎng)物與空氣暴露的人支氣管上皮細(xì)胞培養(yǎng)物相比，GDF-15的表達(dá)和分泌增加，暴露于CS的小鼠肺中GDF-15水平升高。③GDF-15缺乏減輕了CS誘導(dǎo)的肺部炎癥。該研究結(jié)果恰好解釋了Freeman等[9]的另一項(xiàng)研究，由于CS暴露增加了GDF-15的表達(dá)，使COPD 患者易于感染呼吸道病毒并導(dǎo)致其肺部疾病的急性加重。然而，在其他急性肺損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，GDF-15被證明是保護(hù)性的，表明它可能是人體防御反應(yīng)的一部分。Herter等[10]研究結(jié)果表明，在呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷模型中，GDF-15通過減少血小板-中性粒細(xì)胞聚集物的形成而減輕肺損傷。

2.3 GDF-15在氣道黏膜免疫方面作用在Wu等[11]研究中，CS誘導(dǎo) GDF-15通過激活素受體樣激酶途徑促進(jìn)細(xì)胞衰老，并增加氣道上皮細(xì)胞中p21、p16和高遷移率族蛋白-1等細(xì)胞衰老標(biāo)志物的表達(dá)。GDF-15通過激活纖毛上皮細(xì)胞中的磷酸肌醇3激酶促進(jìn)粘蛋白的產(chǎn)生，凸顯了GDF-15在氣道黏膜免疫方面新作用[12]，以此為靶點(diǎn)和切入點(diǎn)，可在增強(qiáng)氣道黏膜免疫方面提供新的思路和方法。

3 COPD相關(guān)并發(fā)癥

3.1 GDF-15與COPD患者肌肉萎縮有動物研究表明，GDF-15在COPD患者體內(nèi)促進(jìn)肌肉消耗[13]。這已被Bloch等在研究中證實(shí)，該研究調(diào)查GDF-15和微RNA(microRNAs，miRNA)在重癥監(jiān)護(hù)病房獲得性無力患者中的表達(dá)，結(jié)果顯示，GDF-15可能通過抑制miRNA的表達(dá)而增加對轉(zhuǎn)化生長因子-β信號的敏感性，從而促進(jìn)肌萎縮，本研究提示GDF-15以及相關(guān)的miRNA可作為潛在的治療靶點(diǎn)[14]。另一方面有研究報(bào)道[15]GDF-15在體外對肌肉的影響可能是由轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1(TGF-β activated kinase-1，TAK1)激活介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解引起，TAK1抑制劑有望成為防止肌肉丟失的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

3.2 GDF-15與COPD患者惡病質(zhì)惡病質(zhì)是一種以虛弱、進(jìn)行性體重減輕、肌肉消耗為特征的消耗綜合征，惡病質(zhì)與COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)GDF-15升高在動物模型中持續(xù)引起惡病質(zhì)。Johnen等在小鼠模型中證明GDF-15通過下丘腦中樞激活而產(chǎn)生類似作用[16]。這已被另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)，腦干膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)樣受體α(GDNF receptor alpha-like，GFRAL)為GDF-15特異性受體，介導(dǎo)厭食和消瘦[17]，GDF-15-GFRAL通路已成為能量平衡和厭食癥的重要調(diào)節(jié)通路。因此，GDF-15-GFRAL信號通路被認(rèn)為是惡病質(zhì)和肥胖的重要治療靶點(diǎn)[18，19]。由此可進(jìn)一步推斷GDF-15中和是減輕化療副反應(yīng)如厭食、嘔吐的一種潛在的治療方法，未來的研究應(yīng)該探討 GDF-15的厭食作用是否完全解釋了它在惡病質(zhì)中的作用，同時(shí)需更多臨床研究來證實(shí)。

3.3 GDF-15與COPD患者代謝紊亂代謝綜合征是指人體蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是導(dǎo)致糖尿病、心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，72%的COPD患者患有代謝綜合征，與無代謝綜合征的患者相比，前一年的惡化次數(shù)明顯更多，高血壓、高脂血癥和高血糖的發(fā)生率也明顯更高[20]。Bao等研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān)，GDF-15可能有助于識別有突發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人[21]。Chrysovergis等[22]發(fā)現(xiàn)GDF-15增加了胰島素敏感性，具有調(diào)節(jié)體重和組成的關(guān)鍵作用。血糖升高時(shí)，血清GDF-15濃度有明顯升高，說明血清GDF-15可能與以高血糖為臨床表現(xiàn)的疾病存在某些關(guān)聯(lián)。近日，Nature上發(fā)表了一項(xiàng)研究，二甲雙胍可提高循環(huán)中GDF-15的水平，進(jìn)而阻止了高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加，但在缺乏GDF-15或其受體GFRAL的小鼠中卻沒有[23]，進(jìn)一步佐證了GDF-15是一種與能量平衡有關(guān)的炎癥細(xì)胞因子。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，GDF-15在COPD中有著多重作用，影響著COPD患者的呼吸功能和營養(yǎng)代謝，并且有調(diào)節(jié)免疫及促進(jìn)炎癥雙重效應(yīng)，可能成為急性加重期重要的炎性標(biāo)記物，對COPD患者病情嚴(yán)重程度的評估及預(yù)后有重要價(jià)值，為COPD的診治帶來新進(jìn)展。但GDF-15與細(xì)胞表面受體或這些受體遠(yuǎn)端的信號傳導(dǎo)途徑可能因細(xì)胞類型的不同而不同。確認(rèn)GDF-15受體在肺實(shí)質(zhì)和炎性細(xì)胞類型中的性質(zhì)和作用是一個(gè)關(guān)鍵的研究目標(biāo)。