肝移植治療慢加急性肝衰竭研究進(jìn)展

張?zhí)煲?，于也萍，?強(qiáng)，杭化蓮

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海200127

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝衰竭的一種特殊類型。我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］中指出，ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等，以及肝外器官功能衰竭。目前該疾病仍沒(méi)有統(tǒng)一的定義，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（The Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL） 以及歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（The European Association for the Study of the Liver，EASL）所提出的定義［2-3］使用較廣泛。由于ACLF 患者常伴發(fā)膿毒血癥以及多器官衰竭，在未經(jīng)有效治療情況下，患者4 周內(nèi)死亡率接近50%。而目前對(duì)于ACLF 患者往往采用保守支持治療手段，只能暫時(shí)緩解患者癥狀并保護(hù)患者肝功能。當(dāng)其他治療手段對(duì)患者治療效果不佳時(shí)，肝移植對(duì)本疾病來(lái)說(shuō)是僅有的可能完全治愈的治療手段［4］。但由于ACLF 病程危急且存在多器官衰竭，患者術(shù)后生存率相對(duì)較低。對(duì)于ACLF肝移植仍有許多問(wèn)題值得研究。本文就ACLF 肝移植術(shù)前評(píng)估、手術(shù)時(shí)機(jī)選擇、圍手術(shù)期管理、術(shù)中注意事項(xiàng)、術(shù)后并發(fā)癥以及長(zhǎng)期預(yù)后的研究進(jìn)展作一綜述。

1 術(shù)前評(píng)估

ACLF是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由多種急性損傷引發(fā)的急性肝功能失代償，不同病因?qū)κ中g(shù)效果以及生存率的影響也不同。以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活、細(xì)菌感染、胃腸道出血等為代表的急性損傷是導(dǎo)致ACLF發(fā)生發(fā)展的常見(jiàn)病因。

基于較大的HBV 感染病患群體基數(shù)，HBV 相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）是我國(guó)最常見(jiàn)的ACLF 類型。HBVACLF 在HBV 復(fù)燃或再激活時(shí)，肝細(xì)胞凋亡導(dǎo)致大量損傷相關(guān)模式分子（death associated molecular pattern，DAMP） 以及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的降解產(chǎn)物被釋放，被以Toll樣受體為代表的模式識(shí)別受體識(shí)別，引起后續(xù)機(jī)體固有免疫過(guò)度激活，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（systematic inflammatory response syndrome，SIRS）出現(xiàn)；若在窗口期內(nèi)未有效治療，則極易進(jìn)展至肝外器官衰竭［5］。

對(duì)于HBV-ACLF，目前較為有效的評(píng)分系統(tǒng)為COSSH-ACLF （Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B-ACLF） 評(píng)分。該評(píng)分將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、年齡、膽紅素水平納入考量，指出INR 與膽紅素水平對(duì)HBV-ACLF 有預(yù)測(cè)臨床預(yù)后的作用，并提出了HBV-SOFA（HBV-Sequential Organ Failure Assessment）評(píng)分的概念，用以上變量建立了公式，能更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)預(yù)后［6］

ACLF 病程常伴肝外器官衰竭。EASL 將肝外器官衰竭作為ACLF 重要的診斷要素，并根據(jù)衰竭器官與系統(tǒng)（腎臟、腦組織、呼吸、循環(huán)及凝血）的嚴(yán)重程度提出CLIF-SOFA 評(píng)分系統(tǒng)，將潛在ACLF 患者分為無(wú)ACLF、ACLF1 級(jí)、ACLF2 級(jí)、ACLF3 級(jí)。其中，無(wú)ACLF 指無(wú)器官衰竭或有一個(gè)與腎臟無(wú)關(guān)的器官衰竭，血清肌酐水平<1.5 mg/dL 且未見(jiàn)肝性腦病指征，或僅存在腦衰竭指征且血清肌酐水平<1.5 mg/dL；ACLF1 級(jí)指在肝衰竭基礎(chǔ)上僅有腎衰竭或只有凝血衰竭、循壞衰竭、肺衰竭的其中1個(gè)，并且血清肌酐水平在1.5～2.0 mg/dL，可伴有一級(jí)或二級(jí)肝性腦??；ACLF2 級(jí)指存在任意2 個(gè)器官衰竭；ACLF3級(jí)指存在3個(gè)或以上的器官衰竭［7］。ACLF患者近期死亡率隨ACLF 分級(jí)提高而上升，其中ACLF3 級(jí)患者在進(jìn)入移植等待列表后1年內(nèi)死亡率更高。但在肝移植方面，ACLF3 級(jí)患者移植術(shù)后1 年生存率為83.6%，其他ACLF 分級(jí)患者1 年生存率為82.3%～86.2%，三者生存率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有明顯差異［8］。雖然短期生存率相差不大，ACLF3級(jí)患者在術(shù)后并發(fā)癥概率較高，長(zhǎng)期預(yù)后也較差。由于中國(guó)HBV-ACLF 患者基數(shù)最大，黃疸以及凝血障礙在術(shù)前也需密切觀察。

患者術(shù)前的心理狀態(tài)也是值得研究的因素。病情嚴(yán)重的患者心理狀態(tài)往往較不穩(wěn)定，心理狀態(tài)穩(wěn)定的患者病程則相對(duì)穩(wěn)定［9］。

2 ACLF肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)

目前對(duì)于ACLF 患者的非手術(shù)治療主要是針對(duì)引發(fā)ACLF的急性損傷因素進(jìn)行處理。體外肝臟支持系統(tǒng)對(duì)于ACLF的改善未見(jiàn)明顯成效。血漿置換術(shù)對(duì)HBV-ACLF患者的生存率有一定提升，然而對(duì)于其他病因引起的ACLF目前尚未發(fā)現(xiàn)有療效［10］。而ACLF 患者在沒(méi)有行肝移植的情況下近期預(yù)后極差，且死亡率隨著CLIF-SOFA 評(píng)分升高而上升，ACLF3 級(jí)患者30 d 內(nèi)死亡率超過(guò)80%［11］。當(dāng)常規(guī)對(duì)癥保肝治療手段均失效時(shí)，及時(shí)行肝移植是唯一有效且可行的治療手段。一些研究［12］表明，自ACLF發(fā)病30 d 內(nèi)行肝移植的患者生存率都有所提高，結(jié)合ACLF 較高的短期死亡率，提示ACLF 肝移植窗口期較短，應(yīng)盡可能在病程早期進(jìn)行手術(shù)。

CANONIC 隊(duì)列研究［13］結(jié)果表明，ACLF 患者28、90、180 d 內(nèi)死亡率均高于非ACLF 的急性肝衰竭患者。鑒于ACLF 患者較高的短期死亡率以及較短的移植窗口期，移植手術(shù)需盡快實(shí)施，但現(xiàn)階段肝移植等待者名單及其評(píng)分體系可能會(huì)影響ACLF 患者肝移植的順利進(jìn)行。目前歐美普遍以終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分來(lái)對(duì)終末期肝病等待患者進(jìn)行排序，而其對(duì)ACLF患者來(lái)說(shuō)存在弊端。MELD評(píng)分是根據(jù)膽紅素水平、肌酐水平以及INR 進(jìn)行計(jì)算的，計(jì)算公式［14］為：R=0.378×ln ［膽 紅 素（mg/dL）］ +1.12×ln（INR）+0.95×ln［肌酐（mg/dL）］+0.64×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。該評(píng)分將腎衰竭、肝衰竭以及凝血衰竭納入了考量范圍，而沒(méi)有考慮其他器官衰竭情況。而ACLF患者常伴有腦衰竭、呼吸衰竭、循環(huán)衰竭等其他器官衰竭，導(dǎo)致部分ACLF3 級(jí)患者的MELD 評(píng)分與疾病嚴(yán)重程度不符，從而錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)［15］。ACLF2 級(jí)相對(duì)ACLF3 級(jí)病情較輕，ACLF3 級(jí)的患者術(shù)后1 年生存率為82.0%，而ACLF2 級(jí)的患者1 年后生存率可達(dá)90.2%，移植成功率與術(shù)后生存率較高［16］。因此，筆者所在科室通過(guò)大量臨床實(shí)踐提出盡可能在患者處于ACLF2 級(jí)時(shí)進(jìn)行肝移植，這樣患者生存獲益可能更大。但目前對(duì)于ACLF 病程發(fā)展的研究較少，ACLF2 級(jí)向ACLF3 級(jí)發(fā)展的時(shí)間仍未知，ACLF2 級(jí)患者行肝移植可行性仍需大量循證醫(yī)院驗(yàn)證，術(shù)前評(píng)估、手術(shù)預(yù)后及長(zhǎng)期預(yù)后等也需要更多研究及理論支持。

3 圍手術(shù)期管理

目前ACLF患者圍手術(shù)期處理主要以保守治療與輔助治療為主。除了一般肝衰竭術(shù)前處理外，由于ACLF常伴有多器官衰竭，術(shù)前處理主要以治療病因、緩解已有的器官衰竭以及預(yù)防其他器官衰竭為主。

3.1 HBV-ACLF

對(duì)于HBV-ACLF，研究［17］表明使用替諾福韋2周后，HBV-DNA會(huì)大幅下降，且能使患者術(shù)前生存率從17%提升至57%。其他抗病毒藥物，比如恩替卡韋、替比夫定等也能起到相似的作用。此外，替比夫定與替諾福韋聯(lián)用可以有效改善腎功能，但其抗HBV效果并沒(méi)有明顯提升［15］。

3.2 酒精肝相關(guān)ACLF

酒精肝可用巴氯芬以及糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。激素治療對(duì)于60%的患者有效，能提升1個(gè)月內(nèi)的生存率，但對(duì)提升長(zhǎng)期生存率無(wú)效；且由于酒精肝相關(guān)ACLF常伴有腹水、急性腎衰竭、SIRS 以及易感染的情況，激素的使用需十分謹(jǐn)慎。粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)于激素不敏感或不耐受的患者的治療是近年來(lái)出現(xiàn)的一個(gè)新概念，也許能成為一個(gè)可行方案［18］。

3.3 藥物相關(guān)ACLF

藥物相關(guān)ACLF也是較為常見(jiàn)的肝衰竭類型。一項(xiàng)對(duì)1 449 名ACLF 患者的研究［19］表明，有11.6%的患者存在藥物引起的肝損傷。其中，引起肝損傷的藥物主要以抗結(jié)核藥以及補(bǔ)充替代治療為主。

3.4 多器官衰竭處理

ACLF患者的多器官衰竭術(shù)前也需要著重處理?？赡艽嬖诘钠鞴偎ソ哂心I衰竭、呼吸衰竭、腦衰竭等。腦衰竭主要表現(xiàn)為肝性腦病，約有40%患者存在肝性腦病，且常與高死亡率有關(guān)［20］?；颊叽_診后第一周若出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)肝性腦病，死亡率可達(dá)14.3%。血清氮水平對(duì)ACLF相關(guān)肝性腦病嚴(yán)重程度有較好的提示作用［21］。存在肝性腦病的ACLF患者病情較為嚴(yán)重，可出現(xiàn)顱內(nèi)高壓以及腦水腫，需進(jìn)入ICU 進(jìn)行監(jiān)護(hù)、機(jī)械輔助通氣保護(hù)呼吸道以及降低血清氮水平。乳果糖、利福昔明可降低血清氮水平，改善肝性腦病和生存率［22］。腎衰竭在ACLF 中也較常見(jiàn)，多由肝腎綜合征引起。腎衰竭的處理首先是停用腎毒性藥物、非甾體類抗炎藥物、利尿劑與血管擴(kuò)張劑等導(dǎo)致腎損的藥物。其次是利用抗生素預(yù)防感染，白蛋白擴(kuò)容處理低血容量。白蛋白可與特利加壓素聯(lián)用，雖然該方法只對(duì)45%的急性腎損患者起效，但對(duì)生存率是有益的［23］。呼吸衰竭可以通過(guò)機(jī)械輔助通氣進(jìn)行處理，同時(shí)需注意患者是否存在酸堿失衡、心律失常的并發(fā)癥。研究［11］表明，呼吸衰竭對(duì)于生存率的影響可能大于3 個(gè)器官以上衰竭。對(duì)于ACLF 相關(guān)呼吸衰竭可能需要更多研究來(lái)探明其與ACLF患者生存率的關(guān)系以及如何選擇處理方式。

人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）對(duì)ACLF 也是可考慮的治療方案。有研究［16］表明，任何分級(jí)的ACLF 患者，接受ALSS 治療后，相較于未接受該治療的患者，生存率都有提升，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上兩者生存率沒(méi)有差異。

ACLF3 級(jí)患者若能在術(shù)前糾正部分器官衰竭，使其從ACLF3 級(jí)降級(jí)為ACLF2 級(jí)甚至更低，對(duì)于手術(shù)的進(jìn)行、術(shù)后生存率以及長(zhǎng)期預(yù)后都有益處。對(duì)于圍手術(shù)期管理和術(shù)前處理需對(duì)病因以及器官衰竭的治療做更多研究。

4 術(shù)中注意事項(xiàng)

由于ACLF患者常伴有呼吸衰竭與循環(huán)衰竭，因此術(shù)中維持呼吸、循環(huán)的穩(wěn)定性十分重要。及時(shí)補(bǔ)充凝血物質(zhì)例如血小板等可改善患者早期死亡率。同時(shí)要盡量縮短無(wú)肝期，合理安排供體修整與受體游離時(shí)間。ACLF由于凝血功能差、受體游離時(shí)組織器官脆弱，易出血且止血困難，故最好與修肝組提前協(xié)調(diào)好，待受體游離好就能阻斷下肝，這時(shí)候供體已修整好，正好可以備上肝使用，形成良好的銜接。新肝開放后肝功能恢復(fù)，凝血功能才能逐漸恢復(fù)。手術(shù)完成后注意對(duì)患者進(jìn)行腹腔止血，關(guān)腹前可先觀察約20 min，確認(rèn)無(wú)明顯活動(dòng)性出血及滲血方可關(guān)腹，盡量避免二次剖腹探查止血的發(fā)生。

5 術(shù)后并發(fā)癥

肝移植常見(jiàn)并發(fā)癥有膽道并發(fā)癥、免疫排斥反應(yīng)、大出血等。肝動(dòng)脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）也是一種嚴(yán)重的技術(shù)性并發(fā)癥。早期HAT 經(jīng)常導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭、膽管壞死和膽漏、復(fù)發(fā)性菌血癥，最終導(dǎo)致移植物丟失和再次移植或受體死亡。

ACLF肝移植術(shù)后除了常見(jiàn)并發(fā)癥外，還會(huì)并發(fā)感染、肝性腦病、免疫功能紊亂、凝血機(jī)制障礙、神經(jīng)精神障礙等。肝移植手術(shù)本身和隨后的免疫抑制治療是移植后短期與長(zhǎng)期神經(jīng)精神功能障礙的危險(xiǎn)因素。且由于患者必須長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，術(shù)后體質(zhì)弱、抵抗力低，容易發(fā)生感染，影響術(shù)后生活質(zhì)量和生存率。此外，免疫抑制治療還可能導(dǎo)致患者免疫功能紊亂，使免疫力進(jìn)一步下降。

ACLF 患者術(shù)后還會(huì)并發(fā)其他器官衰竭，無(wú)ACLF～ACLF2級(jí)患者術(shù)后也存在惡化為ACLF3級(jí)的情況。術(shù)后并發(fā)癥與器官衰竭的處理對(duì)患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后十分重要，需結(jié)合ACLF患者的特點(diǎn)對(duì)處理方法繼續(xù)研究。

6 長(zhǎng)期預(yù)后

一項(xiàng)對(duì)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫(kù)中患者的研究［24］將ACLF患者分為4 類：術(shù)前從ACLF3 級(jí)降級(jí)為無(wú)ACLF～ACLF2 級(jí)的患者，術(shù)前保持ACLF3級(jí)的患者，術(shù)前保持無(wú)ACLF～ACLF2級(jí)的患者以及術(shù)前從無(wú)ACLF～ACLF2級(jí)惡化為ACLF3級(jí)的患者。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前降級(jí)的患者，術(shù)后1年生存率相較于ACLF3級(jí)患者明顯提高，可達(dá)88.2%，而保持ACLF3級(jí)的患者為82.0%。無(wú)ACLF～ACLF2級(jí)患者術(shù)后1年內(nèi)生存率則為90.2%。而惡化患者術(shù)后1年內(nèi)生存率為83.8%，低于降級(jí)患者。此外，移植術(shù)前存在3個(gè)器官衰竭的患者，術(shù)后1年生存率為85.3%，高于術(shù)前4～6個(gè)器官衰竭（82.4%）以及從3個(gè)器官衰竭發(fā)展為4～6個(gè)的患者（81.9%），可見(jiàn)存在4～6個(gè)器官衰竭的患者術(shù)后1年生存率最低。

7 總結(jié)

目前傳統(tǒng)內(nèi)科藥物治療對(duì)于ACLF 尤其是ACLF3 級(jí)的患者效果欠佳，而肝移植對(duì)于ACLF患者是唯一可能完全獲得治愈的手段。術(shù)前對(duì)于病因、分級(jí)和器官衰竭情況的評(píng)估尤為重要。對(duì)于HBV-ACLF患者來(lái)說(shuō)，COSSHACLF評(píng)分具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前肝移植偏向于對(duì)病情較重的患者優(yōu)先施行，即ACLF3 級(jí)較為優(yōu)先。然而ACLF3 級(jí)患者病程危急、移植窗口期短、手術(shù)難度高、預(yù)后差。因此我們通過(guò)大量臨床實(shí)踐提出，選擇患者處于ACLF2 級(jí)或者經(jīng)過(guò)積極治療將ACLF3 級(jí)患者轉(zhuǎn)化為ACLF2 級(jí)時(shí)再進(jìn)行肝移植手術(shù)，這樣可提高肝移植手術(shù)的成功率和患者長(zhǎng)期生存率，這或許是未來(lái)肝移植治療ACLF 的趨勢(shì)，當(dāng)然仍需要大量臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。移植術(shù)中主要需要注意患者呼吸以及循環(huán)的維持，縮短無(wú)肝期以及合理安排供體修整和受體游離時(shí)間。術(shù)后并發(fā)癥治療以控制感染、免疫功能紊亂以及器官衰竭為主。目前ACLF肝移植長(zhǎng)期預(yù)后主要依據(jù)其術(shù)后的器官衰竭情況以及分級(jí)來(lái)預(yù)測(cè)。