Ⅰ期食管鱗癌的生物學特征和外科治療結果

張曉彬，劉 鵬，劉智超，楊 洋，李 斌，孫益峰，華 榮，郭旭峰，何 毅，顧海勇，李志剛

1.上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學附屬胸科醫(yī)院胸外科-食管外科，上海200030；2.山東省泰安市寧陽縣第一人民醫(yī)院胸外科，寧陽271400

基于外科治療后的食管癌患者遠期生存分層分析，《美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 分期手冊》 第8 版的食管癌分期將T1N0M0Gany和T2N0M0G1歸為Ⅰ期［1］。Ⅰ期包括ⅠA 期和ⅠB 期。 其 中ⅠA 期 包 括T1aN0M0G1， ⅠB 期 包 括T1aN0M0G2-3、T1bN0M0Gany、T2N0M0G1。Ⅰ期是一組轉(zhuǎn)移風險非常低的早期食管癌，涵蓋了低危的T1a（腫瘤侵犯黏膜層）、T1b（腫瘤侵犯黏膜下層）和部分T2（腫瘤侵犯固有肌層）患者。低危的T1b患者通常表現(xiàn)為腫瘤侵犯SM1層（黏膜下層上1/3）、腫瘤高分化（G1）、腫瘤直徑小于5 cm 和淋巴管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）陰性。T2N0M0G1在Ⅰ期食管癌患者中所占比例較小，然而國際食管癌協(xié)作組（Worldwide Esophageal Cancer Collaboration，WECC）回顧了13 300 例患者臨床病理資料，其研究結果顯示T2N0M0G1患者的生存規(guī)律與T1aN0M0G2-3和T1bN0M0Gany患者一致，因此《AJCC 分期手冊》第8版將T2N0M0G1期患者歸入Ⅰ期中的ⅠB期［2-4］。

日本食管協(xié)會（Japanese Esophageal Society，JES）公布的2012 年日本全年食管癌數(shù)據(jù)結果顯示，對于Ⅰ期食管癌患者，5 年生存率可達80.2%［5］，與同等年齡人群自然死亡率非常接近。為了進一步提高此類早期患者的治療質(zhì)量，有必要對這些Ⅰ期腫瘤的詳細生物學特征進行描述。同時，食管癌手術具有明顯高于其他胸外科手術的圍術期死亡率。那么，Ⅰ期食管癌患者是否存在非外科手術治療的可能，比如根治性放射治療和化學治療（放化療）和內(nèi)鏡治療？這都需要根據(jù)其生物學特征來確定。本研究擬通過單中心大組的病例報道來確定Ⅰ期食管鱗癌患者的以上特征，為治療技術向更加無害化進步提供背景信息參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015—2019 年在上海交通大學附屬胸科醫(yī)院接受食管癌根治術的3 185 例食管癌患者。選取其中的TNM分期Ⅰ期（依據(jù)《AJCC分期手冊》第8版）患者進行分析，剔除非鱗癌性食管癌、既往放化療病史、同時合并其他惡性腫瘤的患者。最終入組379 例（11.9%）Ⅰ期食管鱗癌患者。通過回顧病歷，獲取患者的術前信息、手術方式、圍術期恢復參數(shù)、術后病理、隨訪復發(fā)和生存信息。研究獲得上海交通大學附屬胸科醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：KS2057）。

1.2 腫瘤分期及分析指標

本研究中腫瘤分期采用《AJCC 分期手冊》第8 版的食管癌分期標準［1］，僅使用其中的鱗癌部分。該分期由腫瘤侵犯深度（T）、區(qū)域淋巴結（N）、遠處轉(zhuǎn)移（M）、腫瘤分化（G）、腫瘤位置（L）5 個因素構成。該分期主要依據(jù)WECC 納入的22 645 例食管癌患者的回顧性分析結果。

Ⅰ期包括ⅠA 期（T1aN0M0G1）和ⅠB期（T1aN0M0G2-3、T1bN0M0Gany、T2N0M0G1）。T1a指腫瘤侵犯深度不超過黏膜肌層，T1b指腫瘤侵犯深度至黏膜下層但并不累及固有肌層，T2指腫瘤侵犯深度至固有肌層，但并未累及外膜。N0指無淋巴結轉(zhuǎn)移，M0指無遠處轉(zhuǎn)移，G1-3分別對應腫瘤高、中、低分化程度，Gany指分化程度為高、中、低任意一種。

腫瘤大小用腫瘤直徑表示。本研究分別對術前內(nèi)鏡下腫瘤直徑和術后病理測量腫瘤直徑進行分析。淋巴脈管侵犯指脈管圍繞腫瘤細胞巢（細胞角蛋白染色呈棕黃色）超過一半即判斷為陽性。腫瘤位置：胸上段，頸段食管至奇靜脈下緣水平；胸中段，奇靜脈下緣至下肺靜脈下緣水平；胸下段，下肺靜脈下緣至胃食管交界處水平。

1.3 手術方式

手術方式包括微創(chuàng)手術和傳統(tǒng)開放手術。手術類型包括經(jīng)左頸部-右胸-上腹部三切口食管癌根治術（McKeown）、經(jīng)右胸-上腹部兩切口食管癌根治術（Ivor-Lewis）、經(jīng)左胸一切口食管癌根治術（Sweet）和經(jīng)裂孔路徑食管癌根治術。微創(chuàng)手術包括達芬奇機器人輔助微創(chuàng)手術（達芬奇機器人輔助McKeown、達芬奇機器人輔助Ivor-Lewis） 和胸腔鏡輔助微創(chuàng)手術（胸腔鏡輔助McKeown和胸腹腔鏡輔助Ivor-Lewis）。

1.4 術后并發(fā)癥

采用Clavien-Dindo 手術并發(fā)癥分級標準［6］對出現(xiàn)并發(fā)癥的患者進行分級：①Ⅰ級：任何偏離術后正?；謴瓦^程出現(xiàn)的癥狀，但不需要藥物治療、手術干預、內(nèi)鏡或介入治療；包括使用止吐藥、退熱藥、鎮(zhèn)痛藥、利尿藥、補液和理療，也包括可在床旁處理的感染切口。②Ⅱ級：需要除了Ⅰ級中列出藥物之外的藥物治療，還包括輸血和全腸外營養(yǎng)。③Ⅲ級：需外科、內(nèi)鏡、介入放射治療等進一步處理，其中Ⅲa 不需要全身麻醉，Ⅲb 需要全身麻醉。④Ⅳ級：危及生命的嚴重并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及其他需要重癥監(jiān)護處理的并發(fā)癥，其中Ⅳa 為單器官功能不全，Ⅳb 為多器官功能不全。⑤Ⅴ級為死亡。Ⅰ～Ⅱ級為輕度并發(fā)癥，Ⅲ～Ⅴ級為重度并發(fā)癥。圍術期安全性以術后30 d 內(nèi)死亡率和術后90 d 內(nèi)死亡率描述和評估。

1.5 術后隨訪

術后隨訪間隔為每6 個月1 次。隨訪檢測包括胸腹部計算機斷層掃描（CT）、上消化道內(nèi)鏡、頸部超聲、骨掃描（如有臨床骨痛時使用）、頭顱磁共振成像（MRI，如有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或低分化時使用）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET，選擇性使用）。復發(fā)分為原位復發(fā)（吻合口）、區(qū)域淋巴結復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移3種。本研究末次隨訪截止日期為2020年5月1日。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。定量資料以x±s 表示，定性資料以n（%）表示。采用Kaplan-Meier 法估計不同臨床特征Ⅰ期食管癌患者的生存情況并進行Log-rank 檢驗，并對各指標進行單因素分析；將差異有統(tǒng)計學意義的因素進一步納入多因素Cox 比例風險回歸模型分析，結果以HR值及其95%CI表示。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本信息

全組Ⅰ期食管鱗癌患者379例，平均年齡（63.4±7.6）歲，男性占79.2%。術前合并基礎疾病發(fā)生率33.5%。術前吸煙發(fā)生率35.4%，飲酒發(fā)生率24.5%。腫瘤位置分布：胸上段54 例（14.2%），胸中段166 例（43.8%），胸下 段159 例（42.0%）。臨 床T 分 期 分 布：T1期220 例（58.0%），T2期144 例（38.0%），T3期15 例（4.0%）。臨床N 分 期 分 布：N0期313 例（82.6%），N1期63 例（16.6%），N2期3例（0.8%）。

2.2 圍術期結果

全組開放手術占18.5%，胸腔鏡輔助微創(chuàng)手術占71.2%，機器人輔助微創(chuàng)手術占10.3%。術后總體并發(fā)癥發(fā)生率為40.9%，其中Clavien-Dindo 分級Ⅲ級以上的并發(fā)癥發(fā)生率為20.8%。開放手術、胸腔鏡微創(chuàng)手術、機器人輔助下胸腔鏡微創(chuàng)手術在Clavien-Dindo 分級Ⅲ級以上并發(fā)癥發(fā)生率和總體并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.573，P=0.370）。發(fā)生率較高的并發(fā)癥依次為喉返神經(jīng)損傷（14.2%）、肺炎（13.5%）、吻合口瘺（12.4%）、胸腔積液（11.1%）（表1）。全組30 d 內(nèi)死亡率0.5%，90 d內(nèi)死亡率1.3%。90 d內(nèi)5例死亡患者的死因分別為肺栓塞（1 例）、呼吸功能不全（2 例）、自殺（1 例）、心源性猝死（1 例）。術后平均住院天數(shù)（16.2±14.8）d。8 例（2.1%）患者住院期間需要再次手術，包括2 例術后開胸止血，2 例壞死管胃切除，1 例胃瘺開胸修補，1 例乳糜胸行胸導管結扎，1 例氣管食管瘺行氣管支架置入，1 例術后上消化道梗阻行食管扭轉(zhuǎn)復位。

表1 379例Ⅰ期食管癌患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況Tab 1 Postoperative complications of 379 patients with stage Ⅰesophageal cancer

全組患者術后病理標本的平均腫瘤直徑為（2.1±1.1）cm，略小于術前內(nèi)鏡測量的腫瘤直徑［（3.2±2.2）cm］。病理分期T1a、T1b和T2分別占20.6%、69.4%、10.0%。78例病理分期T1a患者中，腫瘤環(huán)周侵犯的占38.5%，術前內(nèi)鏡下測量腫瘤長度大于5 cm 的占21.8%，術前臨床診斷為臨床分期T1b甚至T2-4a的占58.9%，臨床分期N1-2的占17.9%，而不包含以上4 種情況理論上合適內(nèi)鏡下治療的患者占12.8%。LVI 陽性率為5.8%，其中T1a為1.2%，T1b為6.8%，T2為7.9%。手術R0切除率為96.0%，15 例R1患者表現(xiàn)為近端切緣癌殘留（10 例）、高級別上皮內(nèi)瘤變（4 例）、不典型增生（1 例）。平均淋巴結清掃數(shù)（18.0±9.3）枚。220 例臨床分期T1患者中，216 例術后病理分期為T1，僅4例患者術后病理分期為T2。病理分期T1的術前臨床預測準確率為57.0%，病理分期T2的術前臨床預測準確率為7.4%，臨床分期N0的臨床診斷準確率為82.6%。

圖1 379例Ⅰ期食管鱗癌患者OS及DFS情況Fig 1 Survival outcomes of 379 patients with stage Ⅰesophageal squamous cell cancer

2.3 Ⅰ期食管鱗癌患者術后遠期生存結果

全組隨訪時間為1～61 個月，中位隨訪時間為24 個月。隨訪期間，總體復發(fā)率為8.2%，局部區(qū)域復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率分別為7.4%（28 例）和2.9%（11 例）。11 例遠處轉(zhuǎn)移病例中，肺轉(zhuǎn)移8例、骨轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移4例。1 年、2 年 的 總 體 生 存（overall survival，OS） 分 別 為97.2%、94.2%，1 年、2 年的無病生存（disease-free survival，DFS）分別為95.3%、85.7%（圖1）。

單因素分析顯示年齡、淋巴結清掃數(shù)與OS相關（P=0.025，P=0.011），臨床分期T和病理分期T、淋巴結清掃數(shù)與DFS 相關（P=0.017，P=0.005，P=0.001）（表2）。多因素分析顯示：OS 的獨立危險因素為年齡≥65 歲（HR=2.800，95%CI 1.231～6.367，P=0.014）和淋巴結清掃 數(shù) 少 于15 枚（HR=3.569，95%CI 1.408～9.044，P=0.007），DFS的獨立危險因素為臨床分期T2-3（HR=2.096，95%CI 1.036～4.239，P=0.040）和淋巴結清掃數(shù)少于15枚（HR=3.652，95%CI 1.811～7.361，P=0.000）（表3）。

圖2 列出了影響OS 與DFS 的2 個獨立危險因素生存結果間的差異，年齡≥65歲的患者2年OS低于年齡<65歲的患者（P=0.020）；臨床分期T2-3的患者2 年DFS 低于臨床分期T1的患者（P=0.015）；淋巴結清掃數(shù)<15 枚的患者，2 年OS 和DFS 均低于淋巴結清掃數(shù)≥15 枚的患者（P=0.007，P=0.000）。

表2 影響OS與DFS的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of risk factors on OS and DFS

Continued Tab

表3 影響OS及DFS的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of independent risk factors on OS and DFS

Continued Tab

圖2 不同獨立危險因素影響下的OS和DFS的Kaplan-Meier生存曲線結果Fig 2 Kaplan-Meier curves for OS and DFS according to the independent risk factors

3 討論

在《AJCC分期手冊》（第8版）的食管及胃食管交界區(qū)腫瘤的分期中，國際學者依據(jù)WECC 22 645 例食管癌患者資料分析結果，將T1N0M0和T2N0M0G1劃分為Ⅰ期，即腫瘤局限于黏膜下層之內(nèi)并且無淋巴結轉(zhuǎn)移（T1N0M0）和腫瘤侵及固有肌層并且無淋巴結轉(zhuǎn)移且腫瘤呈高分化表現(xiàn)（T2N0M0G1）［2-4］。

根據(jù)《AJCC分期手冊》（第8版）數(shù)據(jù)分析，臨床診斷的“早期食管癌患者”往往存在低估的現(xiàn)象，即實際病理分期要晚于臨床分期。在本研究中，220例臨床分期T1的患者，216 例為術后病理分期T1，僅4 例患者為術后病理分期T2。 在目前食管超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）普及的情況下，低估臨床分期T是非常少見的，尤其是淺表病變。低估的主要是預測淋巴結轉(zhuǎn)移的臨床分期N。由于Ⅰ期食管癌患者可選擇的治療方式多樣，尤其可以選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術（endoscopic submucosal dissection，ESD），從而避免外科手術帶來的創(chuàng)傷，因此診療單位內(nèi)綜合檢查后判斷的臨床分期N0與病理分期N0結果一致性越高，則該單位內(nèi)有更多Ⅰ期患者可選擇創(chuàng)傷更小的內(nèi)鏡治療。本研究中臨床分期N0的預測準確率高達82.6%。因此本單位對一個Ⅰ期的患者而言，低估臨床分期T和臨床分期N都是不太容易的。這與WECC的結果是有沖突的［1-4］。但此結果僅僅是術后病理結果分期與臨床分期的對比，而非遠期生存的對比，因此我們需要更多隨訪信息去評估WECC 的結論。

盡管對于Ⅰ期患者，內(nèi)鏡治療可達到潛在完全治愈效果，并且避免外科手術帶來的創(chuàng)傷，然而外科醫(yī)師往往擔心此類患者接受非外科手術治療后潛在的腫瘤復發(fā)隱患。原因在于一方面外科醫(yī)師擔心綜合檢查后評估的臨床分期低于術后病理分期，另一方面已有的一些全系膜切除后食管癌分析中發(fā)現(xiàn)部分臨床分期T1N0M0的患者術后意外發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移［7-8］。但日本最近公布的JCOG0508 研究可以打消我們部分的疑慮［9］。JCOG0508研究是一項旨在評估臨床分期T1N0M0食管鱗癌的內(nèi)鏡切除和放化療聯(lián)合治療的有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究。該前瞻性研究對低危的淺表型病變患者進行了亞組干預，其中病理分期T1a+R0切除+LVI 陰性的患者僅做觀察（n=74），病理分期T1a+LVI 陽性/病理分期T1b+R0切除的患者對淋巴結引流區(qū)域行預防性輔助放化療（41.4 Gy）（n=87），病理分期T1b+R1（垂直切緣腫瘤殘留）的患者行原發(fā)灶根治性放療（50.4 Gy）（n=15）。經(jīng)過ESD 和后續(xù)選擇性非手術干預后，全組3 年OS 達到92.6%。由此可見對于可以首診用ESD 干預的淺表病變，再手術的應用率可能很低。

JCOG0508 僅涵蓋了腫瘤直徑小于5 cm 的病理分期T1a或病理分期T1b-SM1（腫瘤侵犯黏膜下層上1/3）和病理分期T1b-SM2的患者，并未涵蓋所有淺表型病變情況，尤其是大于5 cm、侵犯深度至SM3的患者涉及很少（僅15例）。對于這些高?；颊咝型饪剖中g還是輔助放化療的爭議還很多，需要更多樣本量的Ⅲ期臨床試驗佐證。本中心目前正引導一項多中心、開放、隨機化聯(lián)合前瞻性觀察的Ⅲ期臨床試驗（AdESD 研究）［10］，希望可以獲得更全面的對比結果。病理分期T1a一直被認為是ESD 治療的絕對適應人群［11-13］。但本研究中有78例病理分期T1a患者，接受了外科治療而非內(nèi)鏡ESD 切除。生物學特征分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤環(huán)周侵犯的占38.5%，術前內(nèi)鏡下測量腫瘤直徑大于5 cm 的占21.8%，術前臨床診斷為臨床分期不低于T1b的占58.9%，臨床分期N1-2占17.9%，而不包含以上4 種情況理論上合適內(nèi)鏡下治療的患者為10 例（12.8%）。而有研究［14］顯示，此類高危T1a患者具有9%以上的淋巴結轉(zhuǎn)移風險。因此本研究中，對于此類高危的病理分期T1a患者，外科醫(yī)師從腫瘤學長期結果角度考慮，選擇了手術治療方式。

我們期望對患有Ⅰ期食管癌的患者給予“治愈性治療”，同時期望將治療相關并發(fā)癥降至最低。食管切除手術的術后并發(fā)癥一直備受關注。日本全國數(shù)據(jù)庫顯示食管癌手術后并發(fā)癥發(fā)生率為42.8%，即便是微創(chuàng)手術也無法明顯降低術后并發(fā)癥發(fā)生率［15］。本研究中總體并發(fā)癥發(fā)生率為40.9%，其中重度并發(fā)癥發(fā)生率為20.8%（Clavien-Dindo 分級Ⅲ～Ⅴ）。90 d 內(nèi)術后手術相關死亡3例（0.7%），低于日本報道的2.4%［15］。可以看出目前的外科技術已經(jīng)可以將食管癌的外科相關死亡降低很多，但仍會有手術相關死亡。而在JCOG0508研究中，經(jīng)過內(nèi)鏡和輔助CRT 治療未出現(xiàn)治療相關死亡［9］。因此我們還不能將外科治療對患者的危害降至最低，尤其是對Ⅰ期食管癌這樣一個“可治愈”疾病。

除了手術早期失?。ㄊ中g死亡）外，更多死亡病例為術后隨訪期間的腫瘤復發(fā)所致食管癌相關死亡。本研究中術后總體復發(fā)率為8.2%，其中局部復發(fā)率明顯高于遠處轉(zhuǎn)移率（7.4%vs 2.9%），由此可見對于早期食管癌，多數(shù)患者表現(xiàn)為手術治療不徹底的局部病變，而其遠處轉(zhuǎn)移并不常見。所以對于早期病變，尤其需要進行更加徹底的手術切除。全系膜切除是有必要推薦的。JCOG0508 研究中的復發(fā)率是8.5%，10 例患者出現(xiàn)了單純局部淋巴結復發(fā)，5例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，同樣表現(xiàn)為局部復發(fā)更加嚴重。這提示隱匿的局部淋巴結復發(fā)是這些早期患者治療失敗的重要因素。因此即便采用內(nèi)鏡治療，更廣泛的淋巴結干預是非常重要的。本研究中多因素Cox 分析結果顯示，淋巴結清掃數(shù)少于15 枚是影響Ⅰ期食管鱗癌患者OS和DFS 的獨立危險因素。這更加證實了徹底淋巴結清掃的重要性。

本研究為回顧性研究，涵蓋了一個大組的單中心Ⅰ期食管癌患者。由于是從病理結果逆行篩選病例，因此很難反映術前表現(xiàn)為早期的患者的實際治療選擇和結果，但仍能對這一類患者進行建議性分析。結果顯示在現(xiàn)代外科條件下，我們可以對Ⅰ期食管癌患者帶來滿意的遠期生存收益，但仍然不能將手術死亡率降低至0。而腫瘤學失敗的主要原因是局部復發(fā)。由此可見如果選擇手術治療，對于Ⅰ期食管癌患者應采取更加徹底的淋巴結清掃。目前經(jīng)過外科治療的Ⅰ期食管癌患者中，仍有部分可以進行內(nèi)鏡加放化療的非手術治療組合，但如何預防局部腫瘤復發(fā)是此類治療選擇未來推廣的關鍵。