快感缺失的炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

吳則南，張 晨

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心生化藥理研究室，上海200030

快感缺失指對(duì)活動(dòng)失去興趣或愉快感［1］，是抑郁癥的標(biāo)志性癥狀，也是精神分裂癥陰性癥狀的維度之一。此外，強(qiáng)迫障礙、成癮障礙等多種精神疾病患者也可能有快感缺失的臨床表現(xiàn)。大量研究表明，快感缺失癥狀不僅具有診斷價(jià)值，還有早期識(shí)別精神疾病、預(yù)測(cè)疾病治療轉(zhuǎn)歸的潛力。該癥狀的出現(xiàn)及加重可能代表更高的青少年抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［2］；嚴(yán)重的快感缺失可能是精神障礙患者自殺行為的重要危險(xiǎn)因素［3］；該癥狀的有無(wú)及其程度還可能是抗抑郁藥物、經(jīng)顱磁刺激等治療方式有效性的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子［4］。綜上所述，快感缺失癥狀涉及疾病范圍廣，臨床意義豐富，已成為精神病學(xué)領(lǐng)域最具研究?jī)r(jià)值的癥狀之一。

炎癥在各類精神疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用一直是近年的研究熱點(diǎn)，但各類研究難以就其在抑郁癥等精神疾病中的作用或意義得出明確、統(tǒng)一的結(jié)論，因?yàn)檫@類疾病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜、異質(zhì)性過(guò)大。以快感缺失等癥狀為切入點(diǎn)，探究具體癥狀的炎癥機(jī)制，目前已成為新的研究方向。在此基礎(chǔ)上的大量臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，機(jī)體炎癥狀態(tài)下各類炎癥蛋白、細(xì)胞因子水平升高可能會(huì)影響四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）等關(guān)鍵代謝物水平，導(dǎo)致大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)遞質(zhì)紊亂，從而引發(fā)各種類型的快感缺失癥狀［5-8］。本文將對(duì)探究快感缺失與機(jī)體炎癥關(guān)系的研究進(jìn)行綜述，且以犬尿氨酸途徑（kynurenine pathway，KP）和BH4代謝異常為重點(diǎn)，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)導(dǎo)致快感缺失的可能機(jī)制進(jìn)行探討。

1 概述

1.1 炎癥的概念

本文所討論的炎癥主要是指由感染、注射疫苗、衰老、肥胖等各種因素引起的機(jī)體整體水平的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為外周血中或腦內(nèi)C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等各類炎癥蛋白及細(xì)胞因子的濃度升高，而非表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛的炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究主要利用外周血中促炎癥因子IL-1、IL-6等的水平反映機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度。

1.2 快感缺失定義的發(fā)展

目前，世界上應(yīng)用最廣泛的兩大精神疾病診斷體系分別是國(guó)際疾病分類系統(tǒng)（International Classification of Diseases， ICD） 和《精神疾病診斷與分類手冊(cè)》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM），且兩者均以現(xiàn)象學(xué)為基礎(chǔ)。2013 年發(fā)布的DSM-5 將快感缺失定義為“對(duì)活動(dòng)失去興趣或愉快感”，但該定義只涉及主觀感受快樂能力的降低，而未涵蓋獎(jiǎng)賞系統(tǒng)不同部分損傷所導(dǎo)致的各種臨床表現(xiàn)，也未對(duì)獎(jiǎng)賞過(guò)程中不同階段損傷所對(duì)應(yīng)的特異性表現(xiàn)進(jìn)行區(qū)分。例如，對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)缺乏渴望和得到獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)無(wú)法感受快樂對(duì)應(yīng)著不同的神經(jīng)環(huán)路改變和遞質(zhì)異常，但DSM 和ICD 系統(tǒng)只是將其籠統(tǒng)地合稱為“快感缺失”。因此，R?mer 等［9］在2015 年基于獎(jiǎng)賞過(guò)程模型，將快感缺失定義為追求、體驗(yàn)和/或?qū)W習(xí)快感的能力損失，包括3 種類型：期待性快感缺失，即追求快感的動(dòng)機(jī)或欲望下降；消費(fèi)性快感缺失，即在活動(dòng)中感受快樂的能力下降；決策性快感缺失，即基于過(guò)往反饋從而做出最優(yōu)選擇的能力下降。它們分別對(duì)應(yīng)于獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中的“欲望”（wanting）、“喜歡”（liking）、“學(xué)習(xí)”（learning）部分。快感缺失概念的發(fā)展與完善，為進(jìn)一步探索其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供了條件。

1.3 快感缺失的神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

區(qū)別于DSM 與ICD 系統(tǒng)，研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)（Research Domain Criteria，RDoC）框架提倡對(duì)具體行為癥狀的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究，而非致力于尋找特定疾病的生物學(xué)機(jī)制?；赗DoC框架的大量研究表明，快感缺失的生物學(xué)機(jī)制是大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)受損，不同類型快感缺失的產(chǎn)生與該系統(tǒng)不同區(qū)域環(huán)路損傷或遞質(zhì)紊亂有關(guān)，與患者疾病類型關(guān)系不大［10-11］。

從快感缺失的類型來(lái)看，期待性快感缺失主要與中腦區(qū)域多巴胺（dopamine，DA）釋放異常有關(guān)，左紋狀體、腹正中前額葉皮質(zhì)、伏隔核、腹側(cè)蒼白球等部位DA等遞質(zhì)的濃度變化會(huì)影響機(jī)體對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的渴望程度［12］。消費(fèi)性快感缺失主要與右海馬旁回、杏仁核及其他部位的DA、谷 氨 酸（glutamate，Glu）、γ-氨 基 丁 酸（γaminobutyric acid，GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)［13-14］。而決策性快感缺失的針對(duì)性研究目前仍較少，Der-Avakian等［15］的研究提示其可能與腦DA系統(tǒng)和孤啡肽系統(tǒng)有關(guān)。3 類快感缺失并非完全獨(dú)立，如中腦部位DA 的減少與這3種類型的產(chǎn)生均有關(guān)。目前的研究仍無(wú)法對(duì)不同類型快感缺失進(jìn)行全面、精準(zhǔn)的分離測(cè)定，檢測(cè)手段及技術(shù)有待進(jìn)一步完善。

2 快感缺失與炎癥相關(guān)性的研究

2.1 臨床研究

為探究快感缺失與機(jī)體炎癥水平的關(guān)系，F(xiàn)reed等［11］對(duì)罹患抑郁癥、雙相障礙等不同精神疾病青少年的外周血中炎癥因子進(jìn)行了檢測(cè)，同時(shí)對(duì)其各項(xiàng)癥狀進(jìn)行了評(píng)估。研究結(jié)果表明，患有不同精神疾病的青少年中，消費(fèi)性快感缺失是唯一與機(jī)體炎癥因子水平有相關(guān)性的癥狀；且消費(fèi)性快感缺失嚴(yán)重程度僅與外周血中IL-1、TNF等炎癥因子水平呈正相關(guān)，與其精神疾病的種類無(wú)關(guān)。這再次證明了快感缺失在不同精神疾病中可能具有相同的生物學(xué)機(jī)制。Yin 等［16］利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)其納入的抑郁癥患者炎癥水平與各項(xiàng)癥狀間的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示抑郁癥患者外周血中CRP 濃度與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能連通性呈負(fù)相關(guān)，與消費(fèi)性快感缺失嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。除此之外，Boyle 等［6］發(fā)現(xiàn)健康受試者接種疫苗后外周血中IL-6 濃度的升高與期待性快感缺失的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以上臨床研究均說(shuō)明快感缺失癥狀與機(jī)體的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

相較于臨床研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更能反映出炎癥狀態(tài)下快感缺失的產(chǎn)生與獎(jiǎng)賞回路遞質(zhì)紊亂的關(guān)系。Bergamini等［8］利用社交應(yīng)激制造炎癥小鼠模型后，發(fā)現(xiàn)小鼠外周血中炎癥因子水平、炎癥性單核細(xì)胞數(shù)量與腦內(nèi)伏隔核等關(guān)鍵腦區(qū)DA 水平、3 類快感缺失的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。而Felger 等［17］的研究表明，長(zhǎng)期注射干擾素α（interferon-α，IFN-α）的恒河猴與空白對(duì)照相比，其紋狀體內(nèi)DA 釋放較少，且產(chǎn)生期待性快感缺失的表現(xiàn)。而后續(xù)實(shí)驗(yàn)［18］表明，對(duì)長(zhǎng)期注射IFN-α 的恒河猴腦內(nèi)補(bǔ)充左旋多巴（levodopa，L-DOPA）可以逆轉(zhuǎn)其紋狀體DA 釋放減少的效應(yīng)，說(shuō)明機(jī)體炎癥狀態(tài)下DA 的合成障礙可能是快感缺失癥狀產(chǎn)生的原因之一。

上述研究表明炎癥在快感缺失癥狀的發(fā)生和發(fā)展中扮演了重要的角色。機(jī)體炎癥狀態(tài)下各類快感缺失的產(chǎn)生可能主要與KP激活和BH4代謝異常有關(guān)。

3 KP與快感缺失

3.1 KP

色氨酸（tryptophan，TRP）是人體內(nèi)重要的必需氨基酸，除小部分在腸道嗜鉻細(xì)胞中合成5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）外，超過(guò)95%的TRP 都通過(guò)KP 進(jìn)行代謝，即通過(guò)肝中的色氨酸2，3-雙氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO）或免疫系統(tǒng)、腦組織中的吲哚胺2，3-雙氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）分解生成犬尿氨酸（kynurenine，KYN）。KYN 的分解代謝主要有2 條途徑：①在犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（kynurenine aminotransferase，KAT）作用下生成終產(chǎn)物犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KA），此即為KYN 代謝的KAT 途徑。 ②在犬尿氨酸單加氧酶（kynurenine monooxygenase，KMO）的作用下生成3-羥基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3-HK），再由犬尿氨酸酶代謝為3-氨基羥基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid，3-HAA），最終由3-HAA 氧化酶氧化為喹啉酸（quinolinic acid，QA）、 煙堿腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）等，此過(guò)程則是KYN 代謝的KMO途徑。

3.2 炎癥引起IDO激活與快感缺失

炎癥因子可以通過(guò)多種途徑激活I(lǐng)DO，如IL-1、IL-6等 可 以 通 過(guò)JAK/STAT 信 號(hào) 通 路 上 調(diào)IDO 的 表 達(dá)［19］，IFN-γ 受體、TNF 受體等的激活也可以促進(jìn)IDO 的生成［20］。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，IDO 的激活是炎癥引發(fā)快感缺 失 的 關(guān) 鍵 環(huán) 節(jié)。Rodrigues 等［21］發(fā) 現(xiàn)，脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的慢性炎癥小鼠腦內(nèi)IDO的表達(dá)量與消費(fèi)性快感缺失等癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。Xie等［22］的研究表明，利用IDO 拮抗劑1-甲基色氨酸阻斷IDO 的激活，可以明顯緩解炎癥大鼠的相關(guān)癥狀。為進(jìn)一步驗(yàn)證IDO 的作用，Murakami等［7］對(duì)相同炎癥狀態(tài)下的IDO 基因敲除小鼠和野生型小鼠進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示IDO 基因敲除小鼠消費(fèi)性快感缺失的程度遠(yuǎn)輕于野生型小鼠。以上研究充分證明了炎癥狀態(tài)下機(jī)體IDO 激活與快感缺失癥狀之間的因果關(guān)系。作為KP 的起點(diǎn)和限速酶，IDO 的激活也就意味著大量TRP 將通過(guò)KP 進(jìn)行代謝；而該過(guò)程中生成的各類代謝產(chǎn)物引發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞損傷和遞質(zhì)紊亂，可能就是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)損傷的直接原因。

3.3 KP代謝產(chǎn)物與快感缺失

炎癥因子引起IDO激活，使KYN大量生成，KYN可以穿過(guò)血腦屏障而入腦。Walker等［23］的研究表明，注射LPS 后，小鼠大腦內(nèi)的KMO 途徑激活，3-HK、QA 等濃度升高，而KAT 途徑的產(chǎn)物KA 含量卻沒有明顯變化。從進(jìn)化角度來(lái)看，活化的免疫細(xì)胞需要更多的能量，而KMO 途徑的終產(chǎn)物為NAD+，這可能是炎癥狀態(tài)下KYN主要通過(guò)KMO 途徑代謝的原因之一。Laumet 等［24］的研究再次驗(yàn)證了這一現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)KMO 基因敲除小鼠腦內(nèi)的QA 等KMO 途徑代謝產(chǎn)物含量比野生型小鼠低，同時(shí)消費(fèi)性快感缺失等癥狀更輕。以上研究結(jié)果表明，機(jī)體炎癥狀態(tài)下快感缺失癥狀的產(chǎn)生可能與3-HK、QA 等KMO途徑代謝產(chǎn)物大量生成有關(guān)。

3-HK 和QA 是興奮性神經(jīng)毒性物質(zhì)。3-HK 可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障，誘發(fā)毒性自由基產(chǎn)生，引起中樞神經(jīng)細(xì)胞凋亡［25］。而QA 無(wú)法穿過(guò)血腦屏障，主要由腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA） 受體的激動(dòng)劑。過(guò)多的QA 導(dǎo)致NMDA 受體過(guò)度激活，大量鈣離子內(nèi)流，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有興奮性毒性；NMDA 受體的異常激活也可能抑制BDNF的轉(zhuǎn)錄和神經(jīng)元形成，進(jìn)一步加重獎(jiǎng)賞系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路的損傷［26］。用氯胺酮抑制NMDA 受體激活，則可以明顯緩解LPS 誘發(fā)炎癥小鼠的快感缺失等癥狀［23］，這進(jìn)一步證明了QA 的神經(jīng)毒性機(jī)制。此外，Gill 等［27］發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)紋狀體注射QA 后，其內(nèi)GABA、DA 等遞質(zhì)水平降低，Glu 水平升高。其機(jī)制可能與QA 抑制細(xì)胞外Glu 的再攝取、促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放Glu 等有關(guān)，說(shuō)明QA 也可以直接導(dǎo)致獎(jiǎng)賞系統(tǒng)內(nèi)Glu 等神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)。紋狀體Glu 含量異常與消費(fèi)性快感缺失有關(guān)，而Haroon 等［28］的研究表明，外周血中CRP、基底節(jié)區(qū)Glu含量升高的各類精神障礙患者消費(fèi)性快感缺失更嚴(yán)重。

與此對(duì)應(yīng)，KYN 經(jīng)KAT 途徑的代謝產(chǎn)物KA，在一定濃度范圍內(nèi)可能有神經(jīng)保護(hù)作用。KA 是NMDA 受體的抑制劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗QA 的作用，減輕QA 等物質(zhì)造成的神經(jīng)損傷。同時(shí)，KA 也是突觸前α7 煙堿型乙酰膽堿受體的抑制劑，KA 通過(guò)抑制該受體減少乙酰膽堿對(duì)GABA 能神經(jīng)元的影響，從而平衡伏隔核、前額葉等部位細(xì)胞外Glu 和GABA 的濃度［29］。Savitz 等［30］把KA 與QA的濃度比值（KA/QA）作為假想的神經(jīng)保護(hù)指數(shù)，發(fā)現(xiàn)KA/QA 值與抑郁患者海馬體、杏仁核體積呈正相關(guān)，與其消費(fèi)性快感缺失的程度呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，炎癥狀態(tài)下QA 產(chǎn)生過(guò)多而KA 產(chǎn)生相對(duì)減少，兩者之間的相對(duì)平衡被打破，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)損傷和遞質(zhì)紊亂，可能是炎癥引起快感缺失癥狀的重要機(jī)制之一。

Vichaya 等［31］的研究表明，IDO 基因敲除小鼠在注射LPS 引發(fā)炎癥反應(yīng)后，其期待性快感缺失等癥狀仍很明顯。綜合上述研究結(jié)果可以推測(cè)，炎癥狀態(tài)下KP 的激活可能與消費(fèi)性快感缺失的產(chǎn)生密切相關(guān)，而與期待性快感缺失的關(guān)聯(lián)較弱。

4 BH4代謝異常與其他可能的炎癥機(jī)制

4.1 BH4的作用及從頭合成途徑

BH4 是機(jī)體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）、酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的關(guān)鍵輔因子。PAH與TH在DA的合成中至關(guān)重要，TPH則是5-HT合成的限速酶。此外，在精氨酸合成一氧化氮的過(guò)程中，BH4也是一氧化氮合酶的輔因子。而BH4的從頭合成主要在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，Ⅰ型三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTP cyclohydrolase Ⅰ，GCH1）是該過(guò)程的限速酶。GTP 在GCH1 的 作 用 下 生 成 三 磷 酸-7，8-二 氫 新 蝶 呤（7，8-dihydroneopterin triphosphate，NH2TP），之后被6-丙酮四氫蝶呤合成酶（6-pyruvoyltetrahydropterin synthase，PTPS）轉(zhuǎn)化為6-丙酮四氫蝶呤，最后在墨蝶呤還原酶（sepiapterin reductase，SR）的作用下生成BH4。

4.2 炎癥狀態(tài)下BH4減少與快感缺失

研究［32］表明，機(jī)體外周血中或腦內(nèi)炎癥因子水平升高會(huì)導(dǎo)致BH4 合成的限速酶GCH1 活性增強(qiáng)，但腦內(nèi)BH4 的總量仍會(huì)下降。該現(xiàn)象的產(chǎn)生主要有以下原因：在炎癥狀態(tài)下，GCH1 的活性增強(qiáng)，大量GTP 被分解為NH2TP；炎癥狀態(tài)下PTPS 活性減弱，大量NH2TP 被轉(zhuǎn)化為新蝶呤而不是通過(guò)常規(guī)途徑轉(zhuǎn)化為BH4，導(dǎo)致BH4總量減少［33］；炎癥狀態(tài)下誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性增強(qiáng)，作為輔因子的BH4 消耗增加，同時(shí)產(chǎn)生了大量氧自由基，過(guò)多的活性氧及自由基加劇了BH4 的氧化損耗，使可用的BH4更少［34］。

如前所述，BH4 是DA 合成過(guò)程中PAH、TH 等關(guān)鍵酶的輔因子。炎癥狀態(tài)下BH4的減少，導(dǎo)致DA的合成受阻，進(jìn)而導(dǎo)致獎(jiǎng)賞系統(tǒng)內(nèi)DA不足，從而引發(fā)期待性快感缺失等癥狀。臨床研究中常利用苯丙氨酸和酪氨酸的比值（Phe/Tyr）代表BH4 的量，其值越高表示BH4 越少。Capuron 等［35］的研究顯示，慢性炎癥狀態(tài)下的老年人，其血漿Phe/Tyr 值的升高與期待性快感缺失等癥狀的程度加重有關(guān)。Felger 等［36］的研究表明，接受IFN-α 治療的處于機(jī)體炎癥狀態(tài)的患者，其腦脊液中BH4 濃度的降低與DA 濃度的降低呈正相關(guān)，且血漿Phe/Tyr 值與期待性快感缺失等癥狀的嚴(yán)重程度也呈正相關(guān)。綜上，炎癥狀態(tài)下BH4減少導(dǎo)致的腦內(nèi)DA合成受阻，主要與患者期待性快感缺失有關(guān)。但該類臨床研究中干擾因素較多，其結(jié)論仍需要相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3 KP與BH4代謝異常間的聯(lián)系

在炎癥狀態(tài)下KP與BH4代謝異常并非完全獨(dú)立，而是有著相互促進(jìn)的關(guān)系。黃尿酸（xanthurenic acid，XA）是KP 代謝物3-HK 的產(chǎn)物，XA 可以通過(guò)抑制SR 從而干擾BH4 的合成［37］。因此，炎癥狀態(tài)下KP 激活導(dǎo)致的XA生成增加對(duì)BH4 生成有抑制作用，BH4 因合成不足而進(jìn)一步減少。另一方面，BH4 缺乏會(huì)使炎癥狀態(tài)機(jī)體下氧化應(yīng)激水平更高，促進(jìn)了IDO 的表達(dá)與KP 的激活［38］?？梢姡庵苎谢蚰X內(nèi)炎癥因子水平升高會(huì)激活KP 與干擾BH4代謝，2條路徑相互影響、相互促進(jìn)，在各類快感缺失癥狀的產(chǎn)生中共同發(fā)揮作用。

4.4 其他快感缺失的炎癥機(jī)制

除了KP 與BH4 代謝異常導(dǎo)致DA 合成減少、神經(jīng)細(xì)胞興奮性損傷引起快感缺失之外，F(xiàn)elger 等［17］的恒河猴實(shí)驗(yàn)表明，外周血中炎癥因子升高可能會(huì)導(dǎo)致紋狀體內(nèi)DA2 受體（D2R）的減少，使獎(jiǎng)賞回路中的DA 作用下降，從而導(dǎo)致期待性快感缺失。此外，外周血中或腦內(nèi)炎癥因子還可能通過(guò)影響DA的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)及突觸分泌等過(guò)程導(dǎo)致DA 正常功能受損、獎(jiǎng)賞回路功能失調(diào)［39］，但相關(guān)分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

作為一種具有診斷和預(yù)測(cè)意義的精神癥狀，快感缺失在基礎(chǔ)、臨床研究中都越來(lái)越受到重視，其概念與分類也隨著神經(jīng)生物學(xué)的進(jìn)步、RDoC框架的形成而不斷得到發(fā)展與完善。近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥可能是快感缺失癥狀產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)，而KP激活和BH4代謝異常可能是其主要機(jī)制。各種因素引起機(jī)體炎癥反應(yīng)后，炎癥因子上調(diào)IDO 從而激活KP，其代謝物QA、3-HK 等神經(jīng)毒性物質(zhì)大量增加，造成獎(jiǎng)賞系統(tǒng)內(nèi)部神經(jīng)元損傷，細(xì)胞外GABA、Glu 等遞質(zhì)紊亂；BH4 在炎癥狀態(tài)下消耗增多但合成不足，腦內(nèi)BH4含量減少，導(dǎo)致獎(jiǎng)賞環(huán)路DA合成受阻。兩者相互影響、相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致中樞獎(jiǎng)賞功能失調(diào)，從而引發(fā)各種類型的快感缺失癥狀。未來(lái)的研究應(yīng)在深入挖掘這2條路徑的基礎(chǔ)上繼續(xù)探究炎癥引起快感缺失的其他可能機(jī)制，尋找更多的生物標(biāo)志物與藥物靶點(diǎn)，為臨床診治相關(guān)精神障礙提供參考。