高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

過(guò)高峰，丁延魁

（安徽省蒙城縣第一人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，安徽 蒙城 233500）

1 同型半胱氨酸與心血管損傷的研究

高同型半胱氨酸（Hyperhomocysteinemia，HHcy）促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[1-2]，血管內(nèi)皮損傷及功能障礙可能是心血管病尤其是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)環(huán)節(jié)，目前在HHcy、內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病之間進(jìn)行了很多研究。

HHcy可以通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧（ROS）的產(chǎn)生或削弱相關(guān)抗氧化系統(tǒng)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[3]。HHcy小鼠NADPH氧化酶的表達(dá)增加導(dǎo)致超氧陰離子的增加[4]，在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，Hcy與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦有關(guān)，促進(jìn)了超氧陰離子的產(chǎn)生[5-6]。在HHcy小鼠和內(nèi)皮細(xì)胞中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）和硫氧化還蛋白的表達(dá)降低[3，7-8]，HHcy高血壓患者顯示tHcy水平高 與正常血漿Hcy相比，患者血漿SOD和過(guò)氧化氫酶水平較低[9]。HHcy小鼠高密度脂蛋白膽固醇水平下降，并且在患者中也發(fā)現(xiàn)tHcy與高密度脂蛋白膽固醇負(fù)相關(guān)[10-11]，Hcy可以抑制細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶，特別是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的表達(dá)，使機(jī)體不能及時(shí)清除體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)及阻止NO氧化失活，增強(qiáng)了脂質(zhì)過(guò)氧化物和過(guò)氧化氫的細(xì)胞損傷效應(yīng)[12]。HHcy中高密度脂蛋白的減少導(dǎo)致的反向膽固醇受轉(zhuǎn)運(yùn)受損，這可能構(gòu)成Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的另一種機(jī)制。

Hcy的導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以比較好的解釋了Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能損害，但體內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于Hcy的含巰氨基酸的半胱氨酸并沒(méi)有引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，提示可能存在另外的機(jī)制介導(dǎo)Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)Hcy水平升高可引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）激活非折疊蛋白反應(yīng)、干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）內(nèi)新生蛋白質(zhì)二硫鍵的形成，使錯(cuò)誤折疊蛋白得以通過(guò)ER，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[13-14]，吳遜等通過(guò)小鼠研究發(fā)現(xiàn)Hcy可通過(guò)激活HIF-1α引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ero1α上調(diào)，并且長(zhǎng)期的HHcy導(dǎo)致小鼠血管中NRF2/GP×7通路受到抑制，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞ERS和血管過(guò)度炎癥反應(yīng)，在血管損傷的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[15]，并且有研究表明ERS參與Hcy介導(dǎo)的APOE-/-小鼠心肌細(xì)胞凋亡[16]。

長(zhǎng)時(shí)間的HHcy可導(dǎo)致小鼠冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈膠原沉積，引起血管重構(gòu)，氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷以及PPAR表達(dá)抑制可能與其有關(guān)，但具體的機(jī)制尚不明確[17]。HHcy可導(dǎo)致沙鼠心肌間質(zhì)和血管周?chē)罅康睦w維性Ⅰ型膠原纖維與Ⅲ型膠原纖維積累，可能通過(guò)增加TGF-β1、MMP-9、TIMP-2表達(dá)，抑制MMP-2、TIMP-1表達(dá)，并通過(guò)強(qiáng)化caspase 3的表達(dá)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞與心肌成纖維細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致沙鼠心肌重塑[18]。通過(guò)文獻(xiàn)薈萃指出HHcy促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)（IL-1b，IL-6，TNF-a）和線粒體功能障礙的導(dǎo)致細(xì)胞死亡和血管慢性炎癥反應(yīng)等多途徑導(dǎo)致通過(guò)血管重構(gòu)，并且HHcy通過(guò)促進(jìn)TLR- 4通路介導(dǎo)的血管慢性炎癥反應(yīng)、線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡引起外周血管重構(gòu)[19]。高同型半胱氨酸可導(dǎo)致受損血管的新生內(nèi)膜增生更顯著，并伴有管腔明顯狹窄[20]，同時(shí)觀察到血管內(nèi)皮覆蓋率明顯減少，表明高Hcy 抑制血管損傷后內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，HHcy促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和抑制內(nèi)皮修復(fù)是其致病機(jī)制，提示高同型半胱氨酸血癥可能是血管成形術(shù)后再狹窄發(fā)生的重要的危險(xiǎn)因素之一[20]。

2 同型半胱氨酸與心血管疾病之間的臨床相關(guān)性研究

目前對(duì)HHcy與早期頸動(dòng)脈粥樣斑塊之間的關(guān)系仍有爭(zhēng)議，Chengguo Liu等對(duì)針對(duì)中國(guó)舟山中年人群進(jìn)行的橫斷面研究表面提示同型半胱氨酸水平的增加與中國(guó)中年人早期頸動(dòng)脈粥樣硬化之間并無(wú)相關(guān)性，但HHcy男性人群男更容易導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與頸動(dòng)脈斑塊的增加[21]。患者血清同型半胱氨酸水平升高與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關(guān)[22]，高Hcy可促進(jìn)斑塊的發(fā)生，且軟斑發(fā)生率高，同時(shí)高Hcy可促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管的形成，增加動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。入院時(shí)血清同型半胱氨酸水平與冠心病的嚴(yán)重程度有關(guān)[24]，冠心病患者隨著病情加重Hcy 水平逐漸升高，活動(dòng)性病變者Hcy水平高于穩(wěn)定性病變者，Hcy對(duì)冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定病變及危險(xiǎn)度分層有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。Hcy 水平與急性心肌梗死（AMI）患者冠脈病變支數(shù)、狹窄程度與其正相關(guān)，三支病變Hcy 水平＞ 雙支病變Hcy 水平＞ 單支病變Hcy 水平，隨著患者血漿Hcy 水平越高，AMI 組冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加、冠脈狹窄程度也較重[26]。

3 高同型半胱氨酸血癥相關(guān)治療研究

Chan等研究表明在HHcy小鼠模型中，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過(guò)激活SIRT1和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制hhcy誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[27]，H2S供體能顯著降低合并高同型半胱氨酸血癥動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的粥樣硬化斑塊面積、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、血清同型半胱氨酸水平，H2S供體化合物可作為HHcy新的治療思路[28]。Yi Fu等研究發(fā)現(xiàn)顆粒蛋白前體（Progranulin，PGRN）在hHcys小鼠模型的腎臟、心臟中是顯著降低的，hHcys導(dǎo)致PGRN基因缺失的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的心腎損傷，表現(xiàn)為大量尿白蛋白，嚴(yán)重的腎臟形態(tài)學(xué)損傷與心室重構(gòu)等，使用rPGRN治療能夠促進(jìn)受損心臟腎臟的恢復(fù)。研究表明PGRN對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損、人心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞傷有保護(hù)作用，提示 PGRN有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值[29]。

精氨酸配方（L-arginine-based multi ingredient product，AbMIP）含碧蘿芷，精氨酸，葉酸，維生素B6和維生素B12為主要活性成分，能夠改善HHcy輕中度高血壓患者內(nèi)皮功能，降低同型半胱氨酸水平，AbMIP能夠使HHcy患者的早期心血管疾病獲益[30]。You Peng等通過(guò)老年CHF合并HHcy患者研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，與阿托伐他汀或者葉酸治比較，阿托伐他汀聯(lián)合葉酸治療更加能提高患者6分鐘步行試驗(yàn)，使降低患者血清Hcy和NT-proBNP水平，降低患者LVPWT、LVEDD水平，提高患者IVST、E/A比值、LVEF，表明阿托伐他汀聯(lián)合葉酸治療可改善的老年CHF合并HHcy患者心功能，并且抑制其心室重構(gòu)心[31]。

DE-SHAN LIU研究組前期報(bào)道大蒜素可明顯降低HHcy大鼠血清Hcy水平，減輕Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[32]，進(jìn)一步通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可降低HHcy冠心病患者頸動(dòng)脈中層厚度、血脂、血同型半胱氨酸水平等[33]。LI-HONG QIU等研究表明黃芪及其提取物對(duì)慢性HHcy大鼠的血管具有保護(hù)作用，黃芪萃取液（total extract of AM，TEA）及黃芪皂苷（ASP）可通過(guò)增加腹主動(dòng)脈NO含量和NO合酶活性，控制血壓、改善HHcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，通過(guò)降低了過(guò)氧化氫和超氧陰離子的積累，減輕了HHcy對(duì)大鼠超氧歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性的抑制作用。此外，黃芪萃取液及黃芪皂苷還能降低HHcy誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和-9濃度的增加。然而，黃芪總黃酮（ATF）和黃芪多糖（APS）沒(méi)有觀察到類似的效果?？傊S芪萃取液及黃芪皂苷對(duì)血管疾病有益，其作用可能與抗氧化作用、MMPs活性和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[34]。

4 結(jié)論

目前Hcy與心血管疾病間雖然開(kāi)展了很多研究，具體致病機(jī)制尚不明確。臨床上一些降低Hcy的治療方案并沒(méi)有給患者帶來(lái)確切臨床獲益，可能是治療所產(chǎn)生的益處沒(méi)有在進(jìn)展期動(dòng)脈粥樣硬化中體現(xiàn)出來(lái)[35]，并且血液中Hcy的降低并不能反映細(xì)胞內(nèi)Hcy的真實(shí)情況，同時(shí)HHcy觸發(fā)血管損傷效應(yīng)可能會(huì)通過(guò)表觀遺傳效應(yīng)持續(xù)存在。隨著中藥現(xiàn)代化研究的推進(jìn)，中藥治療可能給患者帶來(lái)新的契機(jī)。