紅景天苷治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進展

林佩潔，賴銘瑩

（1. 暨南大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510632；2. 暨南大學附屬深圳市眼科醫(yī)院，廣東 深圳 518040）

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是一種常見的糖尿病眼部并發(fā)癥，是全球成人不可逆性盲的主要原因之一。隨著城市化、老齡化的發(fā)展，以及生活方式、飲食習慣的改變，我國糖尿病發(fā)病率日益增加，目前臨床上應用的各種治療方法均無法完全阻止病情的發(fā)展，相當一部分患者最終仍不可避免走向失明，如何治療DR成為了急需解決的一大難題。過去幾十年來，對 DR 的標準治療為嚴格的血糖和血壓控制、有效的視網(wǎng)膜光凝和玻璃體視網(wǎng)膜手術。雖然已經(jīng)為DR引入了一些新的治療方法（例如玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子抑制劑和新的類固醇），但多達50%的患者藥物治療效果不佳，這也迫切需要我們開辟新的藥物治療途徑。

紅景天是景天科草本或亞灌木植物，生長在高山地區(qū)，廣泛分布于中國東北和西藏。紅景天作為傳統(tǒng)中藥，其藥理作用早在《四醫(yī)典》中就有所記載，該中藥有效成分包含紅景天芬、紅景天任、紅景天苷、紅景天素等。其中，紅景天苷是其主要的活性成分，研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷具有抗衰老、抗炎癥、抗氧化、抗癌和神經(jīng)保護活性，具有多種臨床藥用價值。

近年來，紅景天苷的研究得到了不斷深入和探索，許多研究表明，紅景天苷在治療糖尿病并發(fā)癥方面具有多種生物活性作用，提供了新的藥物治療前景。現(xiàn)就紅景天苷治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究現(xiàn)狀與進展進行綜述。

1 中醫(yī)理論

紅景天中藥多由景天科植物大花紅景天的干燥根和根莖炮制而成，其性味甘，苦，平。DR在中醫(yī)理論基礎中以氣陰兩虛為本，目絡瘀阻為標，而中藥學記載紅景天具有“補氣清肺；益智養(yǎng)心；收澀止血；散瘀消腫”虛實兼治的功效。因此，紅景天適用于改善糖尿病患者眼部缺血缺氧的狀態(tài)。

2 對糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物控制作用

2.1 修復胰腺功能，降低血糖作用。根據(jù)血管類型不同，糖尿病血管并發(fā)癥可分為大血管病變和微小血管病變，前者包括糖尿病性冠狀動脈疾病、腦血管疾病和外周血管疾病，后者包括糖尿病腎病、DR、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病心肌病。高血糖作為糖尿病血管病變的基本誘因，可引起機體糖代謝、脂代謝紊亂，并通過多羥基化代謝途徑、多元醇途徑激活及晚期糖基化終末產(chǎn)物形成等多種通路引起全身血管損傷。而在DR治療中，紅景天可通過直接降低全身血糖水平，從而對視網(wǎng)膜血管起到一定保護作用。高靜媛等[1]研究表明，紅景天苷能夠以濃度依賴的方式降低糖尿病大鼠的空腹血糖和餐后2小時血糖水平，從而顯著提高糖尿病大鼠的糖耐量水平。

2.2 抗氧化作用，減輕氧化應激損傷。高血糖通過激活多元醇、非酶糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C等多個作用途徑，引起糖尿病性異常代謝。在糖尿病高糖環(huán)境中，機體內(nèi)環(huán)境氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，引起過氧化物的產(chǎn)生率相對增加，而氧化產(chǎn)物的清除率相對降低，從而導致氧化應激。其中線粒體產(chǎn)生過量活性氧，是DR發(fā)生發(fā)展的關鍵?；谏鲜鰴C制，糖尿病患者視網(wǎng)膜細胞、毛細血管細胞中活性氧含量不斷升高，增加的活性氧可進一步干擾細胞代謝通路，損傷線粒體DNA和蛋白，誘導糖尿病性視網(wǎng)膜氧化應激損傷。此外，NADPH氧化酶代謝和脂肪酸代謝也是過量的活性氧產(chǎn)生的來源。因此，抗氧化劑可用于預防或減輕慢性高血糖的不良反應。

陳子微等[2]曾報道，紅景天苷可以減輕人體臍靜脈內(nèi)皮細胞中高糖誘導的細胞損傷，顯著提高細胞活力，抑制高血糖誘導地MDA釋放、活性氧的產(chǎn)生和活性caspase3蛋白表達，上調(diào)一氧化氮和鈣離子的釋放，增強鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶IIδ、內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達和eNOS ser 1177磷酸化，表明其作用機制與激活Ca2+/CaM/CAMKIIδ/eNOS途徑相關。

2.3 抗炎癥、抗血管內(nèi)皮生長因子，改善眼底微循環(huán)。DR視網(wǎng)膜缺血、缺氧過程中，高血糖、糖基化終末產(chǎn)物、氧化應激等誘因，可正反饋激活一系列生化過程，誘導細胞因子表達，引起細胞生長因子（如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等）和炎癥細胞因子（如TNF-α、IL-1β等）在視網(wǎng)膜表達增加，從而使微血管損傷、新生血管形成。其中，VEGF參與視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)生發(fā)展的重要過程并起到關鍵作用。作為一種特異性細胞因子，VEGF引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，進而誘導血管內(nèi)皮細胞增生和新生血管形成，使視網(wǎng)膜出現(xiàn)典型的DR 特征。因此，研究抑制VEGF產(chǎn)生的藥物，并將其應用于DR的治療具有重要的意義。

趙紅姝等[3]使用高山紅景天組方治療早期DR大鼠體重、血糖下降，而視網(wǎng)膜中VEGF表達減少，推測高山紅景天組方可通過下調(diào)VEGF表達進而抑制視網(wǎng)膜病變的進展。此外，有研究表明紅景天苷在DR中發(fā)揮抗炎作用，其具體機制待進一步研究。

2.4 清除有害神經(jīng)遞質(zhì)，對視網(wǎng)膜細胞的保護作用。以往的研究大多認為DR是糖尿病性微血管病變，血管異常改變繼而引起視網(wǎng)膜神經(jīng)的改變。近來研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)生前，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞就已經(jīng)出現(xiàn)了病理變化。其中，Müller細胞是視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細胞的主要構(gòu)成部分，作為維持視網(wǎng)膜完整性的重要組件，其功能異常與多種視網(wǎng)膜疾病包括DR在內(nèi)密切相關。在正常情況下，Müller細胞中很少見到GFAP表達；當視網(wǎng)膜受到外界刺激發(fā)生損傷時，早期可發(fā)現(xiàn)Müller細胞中GFAP表達上調(diào)，且該表達發(fā)生在微血管病變之前。另一方面，Müller細胞受損時其表面的谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運蛋白（GLAST）異常，谷氨酸轉(zhuǎn)運受阻，無法經(jīng)谷氨酸胺合成酶轉(zhuǎn)化成無毒的谷氨酰胺，可引起視網(wǎng)膜谷氨酸濃度增高。而谷氨酸作為視網(wǎng)膜主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞造成顯著毒性作用。因此，研究保護視網(wǎng)膜神經(jīng)的藥物在DR治療中具有重要意義。

古愛平等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對糖尿病大鼠注射大株紅景天注射液可顯著減少視網(wǎng)膜細胞凋亡，進一步生化檢測發(fā)現(xiàn)，紅景天治療組大鼠的Müller細胞中VEGF和GFAP表達下降，而GLAST表達增加，推測紅景天注射液可減少Müller細胞損傷，而紅景天苷在其中的具體作用尚無明確報道。

3 安全性和毒性

紅景天是一種較為安全有效的常用中草藥。研究表明[5]，紅景天苷不會對母體或胚胎產(chǎn)生毒性，在分別使用0.5，0.25和0.125 g/kg藥物劑量的SD大鼠中未發(fā)現(xiàn)致畸作用。在Ames實驗、反向突變實驗、染色體畸變實驗和小鼠微核實驗中結(jié)果均表明[6-9]，在臨床劑量（150 mg/60 kg/天）下，紅景天苷不具有遺傳毒性。60例乳腺癌的病例隨機對照試驗顯示，予有效劑量的紅景天苷（600 mg/kg/天）治療過程中，未出現(xiàn)臨床不良事件。因此，紅景天作為臨床用藥具有一定的安全性。在毒性研究中沒有觀察到不良反應，仍還需要進行長期毒性研究，以驗證長期使用的安全性。

4 結(jié)論與展望

本綜述總結(jié)了紅景天苷治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在藥理作用及其可能的機制作用。這些研究表明，紅景天苷在治療糖尿病并發(fā)癥方面具有多種生物活性作用，在改善糖尿病視網(wǎng)膜病變方面具有很大潛力，其作用包括降低血糖、抑制氧化應激、調(diào)控細胞因子、改善眼底微循環(huán)及視網(wǎng)膜細胞保護作用。紅景天苷為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變提供了新的藥物治療前景。然而，明確的靶向蛋白分子仍不清楚，臨床實驗仍不充分，仍有望進一步明確紅景天苷在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變方面可能具有的多靶點效應的精確機制，并對其應用和療效深入探索。