乙醛脫氫酶2與心血管疾病研究進(jìn)展

姚曉敏，趙瑞平

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 010059；2.包頭市中心醫(yī)院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040)

0 引言

作為世界發(fā)病率和死亡率主要原因，心血管疾病已經(jīng)成為嚴(yán)重公共健康問題。出自《中國心血管病報告2018》的數(shù)據(jù)顯示，總體上看，中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。心血管病死亡率居首位。平均每 5 例死亡中就有 2 例死于心血管病。心血管疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。因此，為了預(yù)防和延緩心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，對無癥狀個體進(jìn)行早期檢測和干預(yù)勢在必行。

1 ALDH2的基本結(jié)構(gòu)與功能

乙醛脫氫酶2(Aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是催化體內(nèi)各種醛類生成相應(yīng)的無毒性的羧酸的關(guān)鍵酶，最著名的是它在乙醛的代謝中的作用，乙醛是飲酒的常見代謝產(chǎn)物。近年來越來越多的證據(jù)表明ALDH2在其他內(nèi)源性和外源性醛，尤其是氧化應(yīng)激下脂質(zhì)過氧化衍生的反應(yīng)性醛的代謝中起了重要的作用。許多心血管疾病與氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙有關(guān)。ALDH2基因位于第12號染色體長臂，編碼517個氨基酸，廣泛分布于全身各種細(xì)胞的線粒體基質(zhì)中[2]。ALDH2是一種由兩個二聯(lián)體構(gòu)成四聯(lián)體蛋白，每個二聯(lián)體單位由兩個相互面對面的單體構(gòu)成，并將他們的功能位點夾在中間。ALDH2基因具有單核苷酸多態(tài)性，其中最重要的是第12個外顯子1510位點鳥嘌呤(G)被腺嘌呤(A)所替換(也稱rs671多態(tài)性)。導(dǎo)致成熟ALDH2中487位或前體ALDH2中504位的谷氨酸被賴氨酸所取代。由這種突變可導(dǎo)致該酶活性的下降甚至消失。基于此人群中ALDH2基因分為3型：野生純合(ALDH2*1/1 酶活性基本正常)、突變雜合(ALDH2*1/2 酶活性約為野生純合的6%)和突變純合(ALDH2*2/2 酶活性基本消失)。這種多態(tài)性的突變頻率在白色人種和黑色人種中很低，但東亞人群的突變頻率范圍為30%至50%[3]。

2 ALDH2與主動脈夾層

主動脈夾層(Aortic Dissection，AD)是指主動脈內(nèi)膜撕裂后，血液從內(nèi)膜撕裂口進(jìn)入主動脈中膜，并沿著主動脈長軸方向擴(kuò)展，造成主動脈真假兩腔分離的一種病理改變，其起病兇險、進(jìn)展迅速，是最為兇險和復(fù)雜的心血管疾病之一[4]。同時由于AD的首發(fā)癥狀多樣，鑒別診斷較為困難，首次誤診率可達(dá)較高，因此尋找新的危險指標(biāo)對AD的防治具有至關(guān)重要的作用。最新的一篇發(fā)表于歐洲心臟病雜志的一項研究表示：攜帶ALDH2野生型基因型患者患AD的風(fēng)險比ALDH2突變患者高約50%；進(jìn)一步通過動物實驗表明抑制ALDH2可以延緩AD進(jìn)展，可能機制與抑制ALDH2下調(diào)了miR-31-5p的水平進(jìn)而減輕血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表型轉(zhuǎn)換有關(guān)[5]。但是鑒于之前多數(shù)研究證實ALDH2缺乏與心力衰竭、缺血再灌注損傷等許多心臟異常密切相關(guān)，因此將ALDH2作為新的治療靶點時需要慎重。

3 ALDH2與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

動脈粥樣硬化是導(dǎo)致心血管疾病(CVD)的主要病因。動脈粥樣硬化的病理學(xué)特征是，受累動脈內(nèi)膜脂質(zhì)聚集引起脂肪條紋形成最后逐漸發(fā)展成動脈粥樣硬化斑塊，最終演變成狹窄甚至冠狀動脈內(nèi)閉塞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件。時至今日，動脈粥樣硬化性心血管疾病仍然是全球性的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此對動脈粥樣硬化防治顯得尤為重要[6]。最近，越來越多的證據(jù)支持ALDH2的功能與動脈粥樣硬化進(jìn)展之間可能存在關(guān)聯(lián)。Yang等人[7]臨床研究表明ALDH2基因突變與動脈粥樣硬化和冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)；且通過體外模擬動脈粥樣硬化環(huán)境培養(yǎng)大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞的實驗顯示：在動脈粥樣硬化過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)表達(dá)蛋白增加，證實了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，另外實驗顯示加入ALDH2激活劑(Alda-1)可以減少4-HNE產(chǎn)生同時減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而說明 ALDH2通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和平滑肌細(xì)胞凋亡來阻止動脈粥樣硬化的進(jìn)展。但是這些研究局限于在體外細(xì)胞水平上，無法模擬動脈粥樣硬化真實環(huán)境，所以實驗結(jié)果存在局限性。而Pan等人[8]研究更進(jìn)一步，利用動脈粥樣硬化動物模型發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因過表達(dá)可以增強動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，而敲除ALDH2基因的動物模型中則導(dǎo)致了斑塊的不穩(wěn)定；另外該實驗通過體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)模型證實ALDH2活性降低會增強炎癥反應(yīng)。同樣Zhang等人[9]的動脈粥樣硬化動物模型中證實了ALDH2可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)攝入受體CD36的表達(dá)對動脈粥樣硬化關(guān)鍵成分之一泡沫細(xì)胞形成起到重要調(diào)控作用。這些結(jié)果都表明ALDH2對動脈粥樣硬化的重要作用，但是動脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的病理狀態(tài)，其發(fā)病機制復(fù)雜，包括脂蛋白膽固醇水平升高、慢性炎癥反應(yīng)、動脈壁細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體功能紊亂等。到目前為止，ALDH2與這些病理機制之間的關(guān)系還沒有很好的闡明。毫無疑問，這些尚未解決的問題需要進(jìn)一步探討。

4 ALDH2與心力衰竭

心力衰竭是指：各種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，導(dǎo)致心臟泵血不能滿足機體正常代謝和需要。以肺循環(huán)和(或體循環(huán)淤血)，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。盡管臨床和藥物干預(yù)取得一定進(jìn)展，但是對心衰患者的治療效果并不盡如人意，流行病學(xué)顯示由缺血性心臟病和高血壓所誘發(fā)的心力衰竭依舊是全世界發(fā)病和死亡的主要原因[10]。因此對心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機制的進(jìn)一步研究以及盡早阻斷該機制成為保護(hù)心肌、預(yù)防心衰的關(guān)鍵問題。

一項在心肌梗死后心力衰竭動物模型中研究發(fā)現(xiàn)：心肌梗死后小鼠發(fā)生心肌細(xì)胞凋亡和心力衰竭的機制可能與心臟線粒體ALDH2的下降，4-HNE上升，升高的4-HNE引起熱休克蛋白70(HSP70)下降和激活JNK(c-Jun氨基端激酶，c-Jun-NH2-terminal kinase)-p53(轉(zhuǎn)錄因子p53)信號傳導(dǎo)通路相關(guān)；Hua等人[11]實驗證實了以上的結(jié)果。同時進(jìn)一步對心肌梗死后心力衰竭動物模型使用ALDH2激動劑Alda-1治療，實驗結(jié)果表明提高ALDH2活性可以有效降低左心室收縮舒張末期內(nèi)徑，增加左室射血分?jǐn)?shù)，降低心肌凋亡指數(shù)，延緩心室重構(gòu)的進(jìn)展并且改善其長期生存率，進(jìn)而說明ALDH2對心肌保護(hù)作用。此結(jié)果得到國內(nèi)外許多研究者的證實；除此之外，ALDH2在壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的心力衰竭同樣發(fā)揮了重要作用。最新的一份研究表明利用α硫辛酸(一種ALDH2激活劑)治療可以減輕壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的心肌肥厚和重構(gòu)，改善心功能；其具體機制可能與其增加ALDH2活性和表達(dá)，增強的ALDH2活性進(jìn)一步激活線粒體外膜受體蛋白與LC3受體的結(jié)合進(jìn)而啟動調(diào)控線粒體自噬，從而發(fā)揮對心肌的保護(hù)作用。另外一項研究同樣證實了熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子1通過上調(diào)ALDH2表達(dá)從而發(fā)揮對抗壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的心力衰竭；但是由于ALDH2表達(dá)和調(diào)控的復(fù)雜性，對于ALDH2保護(hù)心肌的分子機制認(rèn)識并不全面，還需進(jìn)一步深入研究，但是對與心肌保護(hù)機制提供新的理論基礎(chǔ)以及也為未來心肌重塑干預(yù)靶點提供思路。

5 ALDH2與酒精性心肌病

酒精是人類歷史上消費最多的飲用品之一，且分布廣泛，易于獲得，且隨著對于酒文化的認(rèn)同，酒精消費群體越來越年輕化。而高水平的酒精消費會導(dǎo)致各種健康問題。2018年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報告指出乙醇是全球疾病負(fù)擔(dān)中第七重要的因素，且通過評估所有與飲酒相關(guān)的風(fēng)險，得出最為安全的飲酒量0[12]；而酒精性心肌病是飲酒所導(dǎo)致的心肌損傷最主要的方式。飲酒導(dǎo)致心肌損傷主要結(jié)果是酒精性心肌病。酒精性心肌病(Alcoholic Cardiomyopathy，ACM)是指長期大量的酒精攝入引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能的損害，其主要特點是，心肌肥厚，心室腔增大及心功能不全；研究表明：每日飲酒量超過80g，且持續(xù)時間大于5年，會顯著增加其發(fā)病風(fēng)險。既往較多研究表明乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛毒性作用，可以降低心肌收縮力，破壞心肌興奮收縮耦合、加重氧化損傷[13]；而由于ALDH2對酒精代謝的關(guān)鍵作用，讓人們意識到是否ALDH2對ACM的發(fā)生發(fā)展同樣關(guān)鍵的作用?；诖耍瑖庖豁椦芯孔C明酒精及其代謝產(chǎn)物是導(dǎo)致ACM的因素，且發(fā)現(xiàn)ALDH2過表達(dá)可以減緩慢性酒精攝入所導(dǎo)致的心肌重塑，進(jìn)一步表明ALDH2在ACM中的治療潛力。盡管ACM的確切發(fā)病機制，尚不明朗，但是根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，可以得出ALDH2與ACM發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能為未來ACM的治療提供新的治療靶點。

6 總結(jié)

綜上所述，盡管越來越多的研究表明ALDH2在心血管疾病中的重要作用，但是在涉及ALDH2在心血管疾病的具體病理生理過程以及分子機制尚不明確；除此之外由于關(guān)于ALDH2與心血管疾病的研究大多集中于動物及細(xì)胞實驗中，對于在臨床的有效性還有待進(jìn)一步研究。而基于在亞洲地區(qū)ALDH2基因的高突變率，對ALDH2的深入研究可以為心血管疾病防治提供新的治療靶點和方向。