從神經(jīng)內(nèi)分泌角度探討運(yùn)用疏腦解郁湯治療卒中后抑郁

張欣，李寶玲

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024；2.山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012)

0 引言

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是以腦卒中為基礎(chǔ)而繼發(fā)的一系列精神和神經(jīng)癥狀。表現(xiàn)為情緒低落，興趣及精力減退，易疲勞。嚴(yán)重者還可出現(xiàn)體重下降、入睡困難、消化道不適、認(rèn)知功能損害等癥狀[1]。流行病學(xué)資料顯示，PSD的發(fā)病率在腦卒中人群中大約為40%到50%，在這部分患者之中，大約有15%的為重度抑郁狀態(tài)，可以出現(xiàn)嚴(yán)重的自殺傾向或者出現(xiàn)自殺的行為[2]，影響患者的身心健康及社會(huì)和諧穩(wěn)定。PSD的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全明確，現(xiàn)有臨床研究證實(shí)其與神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂顯著相關(guān)。

1 卒中后抑郁的神經(jīng)生化機(jī)制

1.1 神經(jīng)解剖學(xué)

目前對(duì)PSD的神經(jīng)解剖學(xué)研究主要集中在額葉、基底節(jié)區(qū)、杏仁核-海馬等部位。Narushima[3]及Wongwandee等[4]認(rèn)為缺血病灶位于左側(cè)大腦半球者更易進(jìn)展為PSD。這可能與左側(cè)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能障礙有關(guān)[5]，且該區(qū)域內(nèi)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)及谷氨酸和γ-氨基丁酸等腦內(nèi)調(diào)節(jié)情緒的遞質(zhì)水平低下。下丘腦作為情感反應(yīng)的大腦皮質(zhì)下最高整合中樞，該區(qū)受損使得HPT、HPA軸激素水平紊亂，神經(jīng)傳導(dǎo)失衡，日久導(dǎo)致抑郁樣癥狀產(chǎn)生。國(guó)內(nèi)陳宇等[6]通過(guò)MRI對(duì)杏仁核-海馬體積進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PSD患者兩側(cè)的體積均小于正常人。海馬是HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的組成部分。這一部位損害會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶和注意缺損以及情感和行為的障礙。

1.2 免疫因子學(xué)

Su等[7]通過(guò)對(duì)PSD患者1年的追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)血清白介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-γ)水平均升高，從而認(rèn)為PSD的發(fā)生與免疫因子失衡關(guān)系密切。Kang H J等[8-10]認(rèn)為可能與缺血損傷部位涉及調(diào)控情緒相關(guān)的邊緣系統(tǒng)有關(guān)，也可能與HPA軸中單胺遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。并且與細(xì)胞免疫、體液免疫以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子都存在關(guān)系。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌

中樞性遞質(zhì)5-HT含量低下使得HPA、HPT軸激素水平紊亂，患者更易出現(xiàn)抑郁癥狀。PSD患者在HPT軸上主要會(huì)有以下改變：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)活動(dòng)增加及促甲狀腺激素(TSH)活動(dòng)減弱，這可能是由于皮質(zhì)醇增多限制了TSH對(duì)TRH的反應(yīng)造成的[11]。TSH的水平同時(shí)受單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響，5-HT和DA可抑郁其分泌，而NE可促進(jìn)其分泌，甲狀腺激素水平紊亂使得機(jī)體代謝、神經(jīng)系統(tǒng)興奮性異常，患者更易發(fā)生情志障礙。處于高度抑郁患者的T3和T4會(huì)明顯減少。PSD患者HPT軸功能改變可能與TSH釋放的晝夜節(jié)律改變有關(guān)[12]。

卒中作為一種應(yīng)激反應(yīng)，它的發(fā)生亦可激活HPA軸，使中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)分泌增加，外周血皮質(zhì)醇(CORT)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的含量升高。研究表明，長(zhǎng)期較高水平的CORT可通過(guò)抑制突觸傳遞等途徑來(lái)造成主管情緒與認(rèn)知功能相關(guān)的海馬、藍(lán)斑等組織[13]損傷，從而導(dǎo)致情緒低落、認(rèn)知障礙等癥狀。

2 卒中后抑郁的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有明確的提到“卒中后抑郁”的病名，但在既往的文籍中有散在的類(lèi)似描述，如狐惑、臟躁、百合病等。卒中后抑郁屬“中風(fēng)”與“郁證”合病的范疇，即“因病(中風(fēng))致郁”。卒中的病位在腦，病理基礎(chǔ)為肝腎陰虛，氣血衰少。肝腎之陰下虛則肝陽(yáng)易于上亢，氣火上逆于腦，閉阻腦脈或迫血外溢，發(fā)為中風(fēng)。加以飲食起居不當(dāng)、情志失暢、或勞累過(guò)度等因素，腦脈閉阻而生氣滯之變；或患者年老腦髓空虛、元神失養(yǎng)，則神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不利，導(dǎo)致情緒低落、興趣減退。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志郁悶不暢一類(lèi)的疾病主要與肝膽關(guān)系密切，肝主疏泄，性喜條達(dá)惡抑郁，舒通暢達(dá)全身的氣血津液運(yùn)行；膽主決斷，內(nèi)藏精汁，助肝行氣。人體內(nèi)膽陽(yáng)主降，肝陰主升，協(xié)調(diào)人體氣機(jī)平衡。清代王孟英提出：“七情之病，必從肝起?！泵鞔w獻(xiàn)可也提出治郁應(yīng)以解決木郁為先。肝氣疏泄功能正常，人體則氣機(jī)調(diào)暢，氣血平和，神思運(yùn)轉(zhuǎn)自如。若疏泄失職，出現(xiàn)太過(guò)或不及，則會(huì)出現(xiàn)情志改變。正如《靈樞·本神篇》云：“肝氣虛則恐，實(shí)則怒?！蓖话l(fā)中風(fēng)，患者的生活能力和質(zhì)量下降，心理失衡進(jìn)而情志不暢，肝氣日久郁結(jié)，氣機(jī)失調(diào)，氣滯則影響血行，瘀血形成；肝木乘克脾土，脾虛運(yùn)化水液失司，聚而為飲。臨床往往痰、瘀、火二者或三者兼見(jiàn)，須明辨病例產(chǎn)物的屬性而恰當(dāng)施治。

現(xiàn)代研究證實(shí)肝郁與HPA、HPT軸紊亂相關(guān)。趙海濱等[14]通過(guò)構(gòu)建“肝郁”大鼠模型，并進(jìn)行皮質(zhì)醇等含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)大鼠的CRH、CORT水平升高，由此認(rèn)為肝郁證病理改變的本質(zhì)之一是HPA軸的功能紊亂。學(xué)者們通過(guò)給予抑郁大鼠疏肝類(lèi)方劑，發(fā)現(xiàn)其能夠改善抑郁狀態(tài)且使升高的T3、T4、TSH趨于正常，因此認(rèn)為疏肝類(lèi)方劑發(fā)揮抗抑郁作用的重要機(jī)制之一是調(diào)節(jié)HPT軸紊亂的激素水平[15-16]。且甲狀腺激素水平與患者抑郁程度正相關(guān)[17]。此類(lèi)研究亦為疏肝解郁的中醫(yī)治法提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 卒中后抑郁的治療

現(xiàn)在對(duì)于PSD的治療主要以抗抑郁藥物為主，治療方式單一且存在藥物不良反應(yīng)，探索中醫(yī)藥治法必要而及時(shí)。導(dǎo)師李寶玲主任于數(shù)十載的臨床工作中對(duì)于PSD頗有心得，自擬疏腦解郁湯治療每每收獲良效。此方為柴芩溫膽湯與四逆散的合方，以小柴胡湯為底方，柴芩相配兩解少陽(yáng)之表里、疏調(diào)肝膽，柴胡枳實(shí)破氣行胸中滯氣，柴胡芍藥以疏肝柔肝，李主任認(rèn)為，肝氣郁久最易克脾，脾運(yùn)不健日久則痰濁內(nèi)生，停而不化，最易化熱。因此加溫膽湯清除郁久所生之痰濁熱邪，體現(xiàn)了既病防變的思想。蔡蕭君等[18]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)對(duì)小柴胡湯的入血成分分析，確定黃芩苷和黃芩素兩個(gè)成分可發(fā)揮重要作用。小柴胡湯入血后的作用靶標(biāo)分別為γ-氨基丁酸A受體、γ-氨基丁酸C受體和5-HT釋放抑制劑。四逆散可降低血漿皮質(zhì)醇水平，調(diào)節(jié)HPA軸，還可以改善患者的大腦感知容量[19]。武麗等[20]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加味溫膽湯能升高腦內(nèi)海馬、皮質(zhì)區(qū)5-HT、NE含量，這可能是其抗抑郁作用的基礎(chǔ)?？蓮V泛運(yùn)用于治療神經(jīng)內(nèi)科疾病。又加用石菖蒲、遠(yuǎn)志、炒棗仁、合歡皮寧心安神益智、豁痰開(kāi)竅，丹參、川芎以行氣活血。諸藥合用，相輔相成，長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)少，本課題的前期臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明：疏腦解郁湯治療PSD患者安全有效，其可以通過(guò)提高腦組織中5-HT、DA、NE的含有量，升高大鼠腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、降低GFAP蛋白表達(dá)、修復(fù)海馬區(qū)受損細(xì)胞，調(diào)整紊亂的神經(jīng)內(nèi)分泌軸功能來(lái)改善PSD大鼠抑郁癥狀，疏腦解郁湯還可能通過(guò)升高腦卒中后抑郁大鼠血清中反映血小板功能的6-Keto-PGF1α、降低TXB2水平來(lái)調(diào)節(jié)腦卒中后抑郁大鼠代謝，改善學(xué)習(xí)記憶，進(jìn)而緩解抑郁癥狀[21-22]。

4 病案舉例

張某，女，59歲，2019年11月6日主因“情緒低落伴失眠多夢(mèng)3月”初診?；颊咦栽V3個(gè)月前因“急性腦梗死”曾于山西省中醫(yī)院老年病科住院治療，出院后遺留右側(cè)肢體活動(dòng)不利、抬舉困乏的癥狀。患者近3月來(lái)情緒低落，沉默寡言，時(shí)時(shí)欲哭。伴有胸脅脹滿(mǎn)、善太息，不欲食，食后泛嘔惡心，自覺(jué)喉中有痰，咳之色白量多質(zhì)黏?，F(xiàn)癥見(jiàn)：情緒低落，失眠多夢(mèng)，不思飲食，自覺(jué)疲乏。舌質(zhì)黯，舌下脈絡(luò)迂曲，苔白膩，脈弦滑。查體：神志清楚、表情焦慮、右側(cè)肢體肌力2+級(jí)，肌張力升高；左側(cè)肢體肌力4+級(jí)，肌張力正常。四肢腱反射(+)，雙側(cè)巴氏征未引出。輔助檢查：頭顱MRI示(2019年08月04日于本院)：右側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)額葉急性腦梗死。李寶玲主任四診合參后診斷為PSD，屬氣郁血瘀痰阻型。方用疏腦解郁湯。方藥：(柴胡10 g，黃芩10 g，半夏10g，陳皮10 g，茯苓15 g，枳實(shí)10g，竹茹10g，炙甘草6 g，石菖蒲10g，遠(yuǎn)志20g，炒棗仁30 g，丹參30g，赤芍20g，合歡皮20g，川芎10g)。7劑，水煎服200mL，日一劑，早晚分服。

11月13日二診：患者情緒低落稍有好轉(zhuǎn)，言語(yǔ)變多，脅肋脹滿(mǎn)暫緩。仍失眠多夢(mèng)、舌黯，苔白，脈弦滑。原方加龍骨20g(先煎)、牡蠣20g(先煎)，僵蠶、地龍各10 g，10劑。

11月23日三診：患者咳痰痰多癥狀緩解，但仍多夢(mèng)汗出，易醒，舌紅苔薄白，脈弦。上方加煅磁石30 g(先煎)，五味子10 g，14劑。

12月8日四診：患者失眠多夢(mèng)改善，余癥狀均好轉(zhuǎn)。效不更方，繼服上方1月，不適癥狀基本消失。按：該患者腦卒中3月后出現(xiàn)情緒低落，悲傷欲哭的臨床表現(xiàn)，故診斷為卒中后抑郁。脅肋為肝經(jīng)循行所過(guò)，肝氣郁滯所以導(dǎo)致脅肋部氣機(jī)不暢而脹悶作痛，氣郁于中不得升發(fā)，故善太息，肝郁內(nèi)擾心神失養(yǎng)，致失眠多夢(mèng)；肝氣橫逆犯脾，損及運(yùn)化，飲食水谷停滯，故見(jiàn)不欲飲食，食后胃脘脹滿(mǎn)更甚，其氣上逆而見(jiàn)泛泛欲嘔甚則嘔出痰水。舌質(zhì)黯舌下脈絡(luò)迂曲示瘀血內(nèi)阻，苔白膩示痰濕阻滯，脈弦滑示肝郁痰飲內(nèi)停之病機(jī)。故辨證為氣郁血瘀痰阻證。方選疏腦解郁湯加減。二診時(shí)患者情緒低落癥狀稍緩仍失眠多夢(mèng)伴汗出，原方藥物及劑量不變，加龍骨、牡蠣以潛鎮(zhèn)心神，僵蠶、地龍搜風(fēng)通絡(luò)，緩解肢體活動(dòng)不利的癥狀。三診時(shí)遺留多夢(mèng)汗出易醒的癥狀，用五味子收斂止汗兼以益氣生津，以防汗出太過(guò)傷陰以竭汗源，煅磁石納氣定志。之后失眠汗出癥狀減輕而繼續(xù)服藥?kù)柟摊熜А?/p>

5 小結(jié)

PSD的發(fā)生不僅影響患者原發(fā)疾病的治療，還會(huì)危害患者心理健康，使得家庭與社會(huì)參與感低下，導(dǎo)致預(yù)后不良。因此關(guān)注PSD患者的治療意義重大，本文從神經(jīng)內(nèi)分泌角度闡述了PSD的發(fā)病機(jī)制并指明其治療關(guān)鍵在于疏調(diào)肝氣，李寶玲主任所研疏腦解郁湯契合疏肝解郁，理氣活血化痰寧神的治法，加之現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)研究的佐證，為PSD的治療提供了新方法。但本方運(yùn)用于臨床的時(shí)間尚短，也缺乏大樣本數(shù)據(jù)支撐，下一步將會(huì)在實(shí)際運(yùn)用中進(jìn)行進(jìn)一步的臨床探索與佐證補(bǔ)充。