子癇前期的發(fā)病機(jī)制及診斷治療的研究進(jìn)展

楊莉莉，孫曉彤，何西彥，魯番

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院產(chǎn)科，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

子癇前期(Preeclampsia，PE)是妊娠的嚴(yán)重并發(fā)癥，影響所有妊娠的3-8%，增加胎兒和孕婦的發(fā)病率和死亡率，尤其是在發(fā)展中國家[1]。它有害地影響了幾個(gè)重要器官，包括腎臟，心臟，肝臟，大腦和肺。其特征是妊娠20周以后從頭發(fā)展的高血壓和蛋白尿[2]。炎性細(xì)胞因子，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性差可能與PE發(fā)病有關(guān)[3-5]。表觀遺傳學(xué)變化，包括DNA甲基化，微小RNA(miRNA)和組蛋白修飾，這些修飾可能與諸如PE等不同疾病有關(guān)。有關(guān)PE新型診斷生物標(biāo)志物的研究也不少，本研究綜述PE可能的發(fā)病機(jī)制及診斷。

1 PE病因和發(fā)病機(jī)制

PE的發(fā)病機(jī)制眾多，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。但研究表明PE的發(fā)生可能與免疫、炎癥、遺傳等因素密切相關(guān)。

1.1 免疫炎癥因素

PE的特征是全身性免疫激活與血液和組織中各種免疫細(xì)胞類型產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子水平升高[6]。成功的妊娠需要在免疫激活和胚胎抗原耐受性之間進(jìn)行微調(diào)和高度調(diào)節(jié)的平衡。由于胎兒是半同種異體的，因此孕產(chǎn)婦的免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)胎兒產(chǎn)生耐受性，同時(shí)保持防御感染的能力。母胎界面由不同的免疫細(xì)胞組成，例如蛻膜自然殺傷(dNK)細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，B細(xì)胞和NKT細(xì)胞。免疫細(xì)胞，蛻膜基質(zhì)細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞之間的相互作用構(gòu)成了廣泛的細(xì)胞連接網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞免疫失衡可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局，例如反復(fù)自然流產(chǎn)，先兆子癇，早產(chǎn)，子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和感染[7]。巨噬細(xì)胞通常分為促炎性(M1)和抗炎性(M2)。巨噬細(xì)胞能夠通過在各種信號(hào)分子的影響下改變其表型和功能來快速適應(yīng)。巨噬細(xì)胞的原位活化可以針對(duì)促炎性M1或抗炎性M2極化的巨噬細(xì)胞，這不僅因特異性標(biāo)志物的表達(dá)不同，而且因其在免疫反應(yīng)中的作用而不同。在損壞區(qū)域，M1/M2平衡向M2的局部移動(dòng)大大改善了修復(fù)過程的動(dòng)力和效率。已經(jīng)令人信服地證明了它在其他模型中用于皮膚傷口，脊髓損傷，心肌梗塞和心肌病[6]。PE患者胎盤內(nèi)高水平的促炎細(xì)胞因子和低水平的抗炎細(xì)胞因子解釋了M2 / M1巨噬細(xì)胞向M1平衡的轉(zhuǎn)變。各種人類和動(dòng)物研究表明，母體補(bǔ)體系統(tǒng)的控制/激活不足可能與PE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[螺旋動(dòng)脈重鑄障礙導(dǎo)致血管腔直徑減小]。這導(dǎo)致血液供應(yīng)不足，無法滿足胎兒的氧氣和營養(yǎng)需求。導(dǎo)致胎盤缺血，并釋放胎盤因子，例如抗血管生成因子，例如可溶性fms樣(sFlt-1)，可溶性內(nèi)皮糖蛋白(sEng)和其他炎癥介質(zhì)，進(jìn)入母體循環(huán)[8-10]。結(jié)果，母體受到的廣泛性內(nèi)皮損傷和全身性血管功能障礙，并由此導(dǎo)致了PE的臨床表現(xiàn)。免疫補(bǔ)體系統(tǒng)可抵抗病原體；但是，過度激活會(huì)導(dǎo)致諸如先兆子癇等疾病。血管內(nèi)皮因子(VEGF)防止異常補(bǔ)體激活，并在其他器官中被可溶性fms樣酪氨酸激酶1(sFLT1)抑制。胎盤中早期補(bǔ)體激活可能會(huì)激發(fā)局部sFLT1的產(chǎn)生并促進(jìn)不良妊娠結(jié)局，例如先兆子癇[11-13]。鐵依賴性脂質(zhì)過氧化(Ferroptosis)而導(dǎo)致的程序性細(xì)胞死亡，可能介導(dǎo)了PE的發(fā)病機(jī)理[14]。Ferroptosis是程序性細(xì)胞死亡的一種新型形式，已發(fā)現(xiàn)與氧化應(yīng)激有關(guān)。從形態(tài)，生物化學(xué)和遺傳學(xué)的角度來看，ferroptosis與細(xì)胞凋亡，壞死和自噬完全不同。它主要是由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化損傷引起。主要為Fe2+[亞鐵，F(xiàn)e(II)]，具有很高的反應(yīng)性和毒性，因?yàn)樗兄诋a(chǎn)生羥基自由基，這是一種具有很強(qiáng)氧化特性的ROS[15]。在大鼠低氧條件下，用ferroptosis抑制劑治療可改善滋養(yǎng)層細(xì)胞的活力，并減輕其PE癥狀[14]。

1.2 遺傳因素

MicroRNA(miRNA / miRs)在循環(huán)中高度穩(wěn)定，可通過與3'-非翻譯區(qū)堿基配對(duì)來抑制靶基因的表達(dá)。Pineles等人[16]首先報(bào)道了先兆子癇胎盤中microRNA的差異表達(dá)。已經(jīng)證明在人類胎盤中存在許多差異表達(dá)的miRNA，它們通過靶向具有多種功能的特定基因發(fā)揮作用，并且在正常和病理性胎盤生理中具有重要作用。通過免疫組織化學(xué)染色和原位雜交觀察，先兆子癇胎盤中的miR-144-3p和Cox-2之間呈負(fù)相關(guān)。蛋白質(zhì)印跡分析表明，在HTR-8 / SV neo細(xì)胞中，miR-144-3p的過度表達(dá)使Cox-2的表達(dá)降低了38.2%。了解miR-144-3p的差異表達(dá)及其與環(huán)氧合酶2(Cox-2)的關(guān)聯(lián)性可能有助于探索先兆子癇的發(fā)病機(jī)理，并為將來基于miRNA的療法的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。在當(dāng)前研究中，基于微陣列和RTqPCR結(jié)果，miR-144-3p被選為目標(biāo)RNA[16]。使用ISH和免疫組化染色比較了先兆子癇和配對(duì)正常胎盤患者的胎盤樣品中miR-144-3p和Cox-2的表達(dá)。與配對(duì)正常胎盤相比，先兆子癇患者胎盤中miR-144-3p的表達(dá)下調(diào)。而Cox-2的表達(dá)上調(diào)，并且這兩種標(biāo)記物的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。表觀遺傳學(xué)變化，包括DNA甲基化，微小RNA(miRNA)和組蛋白修飾，這些修飾可能與諸如PE等不同疾病有關(guān)。胎盤植入過程中異常的DNA甲基化是與PE相關(guān)的最重要的表觀遺傳因素[17]。

2 PE的診斷與治療

2.1 PE的診斷

PE具有廣泛的臨床特征和癥狀，為其診斷增加了挑戰(zhàn)性。PE的發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展表明，母體血清生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)先兆子癇。當(dāng)抗血管生成的可溶抗血管生成因子性fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)與胎盤促血管生成的胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)的比例發(fā)生變化時(shí)，PE的發(fā)病率提高，盡sFlt-1/PIGF比率分別＜38和≤33排除了子癇前期的短期發(fā)作和診斷，但是sFlt-1/PIGF比率在懷孕20至34周之間≥85，在34周后≥110妊娠證實(shí)子癇前期的診斷[8,18,19]。從而提供了風(fēng)險(xiǎn)的診斷方法。除了標(biāo)準(zhǔn)的臨床測(cè)試外，使用血管生成生物標(biāo)記物還可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)哪些婦女有先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)，哪些處于中低風(fēng)險(xiǎn)，這將為先兆子癇的診斷提供新的窗口。已經(jīng)確定，從妊娠6周開始，胎盤來源的外泌體(PdE)存在于母體循環(huán)中，并且外泌體含有生物活性分子，例如蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和RNA，是其原始細(xì)胞的“指紋”。有趣的是，與正常懷孕相比，PE中的外來體水平更高，并且在妊娠前三個(gè)月期間PdE水平的變化可用于對(duì)有發(fā)展PE風(fēng)險(xiǎn)的婦女進(jìn)行分類[20]。美國婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)已發(fā)布有關(guān)妊娠期高血壓疾病的各種指南[21-22]。具體而言，ACOG發(fā)布了一份報(bào)告，其中包括基于證據(jù)的建議，用于預(yù)防，診斷和治療妊娠高血壓。這些高血壓疾病可分為：(1)子癇前期-子癇；(2)慢性高血壓；(3)合并子癇前期的慢性高血壓；(4)妊娠高血壓[23]。早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)與妊娠有關(guān)的高血壓病對(duì)于監(jiān)測(cè)新的癥狀發(fā)展和預(yù)防并發(fā)癥至關(guān)重要[24]。Ankumah和Sibai概述了早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防并發(fā)癥的重要性的一個(gè)例子，該例子確定了在臨床上對(duì)高血壓疾病進(jìn)行初步檢查的結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)生將高血壓婦女分為低危和高危女性風(fēng)險(xiǎn)類別[25]。盡管低風(fēng)險(xiǎn)的婦女往往具有出色的妊娠結(jié)局，但高風(fēng)險(xiǎn)的婦女孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局不良的風(fēng)險(xiǎn)卻增加了。因此，應(yīng)考慮對(duì)高危婦女進(jìn)行門診BP監(jiān)測(cè)和門診就診的頻率增加[26]。

2.2 PE的治療

目前全世界所有懷孕中PE的發(fā)生率為2-8%，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦以及圍產(chǎn)期的死亡率和發(fā)病率很高。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)觀察到，高風(fēng)險(xiǎn)孕婦在妊娠早期低劑量阿司匹林(LDA)治療與PE的早期發(fā)作顯著減少之間存在關(guān)聯(lián)。先兆子癇患者的胎盤中的microRNA(miRNA / miRs)中的miR-144-3pmicroRNA)降低。熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)表明，Cox-2是潛在的miR-144-3p靶基因，其結(jié)果已通過Western印跡驗(yàn)證。通過免疫組織化學(xué)染色和原位雜交觀察，先兆子癇胎盤中的miR-144-3p和Cox-2之間呈負(fù)相關(guān)[20,27]。蛋白質(zhì)印跡分析表明，在HTR-8 / SVneo細(xì)胞中，miR-144-3p的過度表達(dá)使Cox-2的表達(dá)降低了38.2%。了解miR-144-3p的差異表達(dá)及其與Cox-2的關(guān)聯(lián)性可能有助于探索先兆子癇的發(fā)病機(jī)理，并為將來基于miRNA的療法的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。蛋白質(zhì)聚集是PE的新興生物標(biāo)記這一事實(shí)為基于淀粉樣蛋白特殊功能(例如剛果紅(CR)染色和硫代黃素T(ThT)增強(qiáng)的熒光)的新診斷方法的開發(fā)提供了機(jī)會(huì)[28]。

3 結(jié)論與展望

PE仍然是世界范圍內(nèi)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率的主要原因。進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制有助于PE的診斷及治療，改善PE的母嬰結(jié)局。