中藥注射液聯(lián)合吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

徐輝，陳紅宙，王曜，崔碧賢，侯獻(xiàn)兵

(寧波市奉化區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)共體，浙江 寧波 315500)

0 引言

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，同時(shí)也是導(dǎo)致全球男性癌癥死亡的主要原因和女性癌癥死亡的第二大原因[1]。大多數(shù)肺癌患者在發(fā)病時(shí)已處于晚期，晚期肺癌患者的預(yù)后并不理想，隨著腫瘤靶向藥物的發(fā)展，專家共識推薦所有非小細(xì)胞肺癌(non-small cellcancer，NSCLC)患者都應(yīng)進(jìn)行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變檢測，與一線化療相比，患者有EGFR基因敏感突變的在靶向治療中無進(jìn)展生存期和生活質(zhì)量等方面有優(yōu)勢，但是存在獲得性耐藥及不良反應(yīng)等問題[2]。劉曙亮[3]等對吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的耐藥機(jī)理進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)EGFR基因繼發(fā)性突變和Met基因擴(kuò)增可能與腫瘤的自然生物學(xué)特性有關(guān)。吉非替尼可以干預(yù)或延緩腫瘤的進(jìn)展，但不能完全干預(yù)阻斷腫瘤的進(jìn)展。癌癥可能會(huì)適應(yīng)形式多樣的藥物治療。然而，阻止其潛在性的干預(yù)靶點(diǎn)可能導(dǎo)致耐藥性或治療失敗。

研究證實(shí)中醫(yī)中藥聯(lián)合靶向治療能夠減輕肺癌癥狀、減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減毒等[4]。中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下經(jīng)現(xiàn)代工藝加工制成的無菌制劑，研究顯示它在心腦血管疾病、腫瘤、急性感染性疾病等疾病的治療中具有重要作用[5]。為求更好輔助吉非替尼的抗腫瘤作用，本文綜述了近年來有關(guān)中藥注射劑聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的研究進(jìn)展。

1 華蟾素注射液

華蟾素注射液是蟾蜍科動(dòng)物蟾蜍皮陰干加工制成的中藥制劑。華蟾素注射液廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床實(shí)踐中，臨床應(yīng)用證實(shí)，華蟾素注射液具有明確的抗腫瘤作用[6]。鄧儉[7]評價(jià)了華蟾素注射液聯(lián)合吉非替尼對晚期NSCLC患者的影響，結(jié)果提示聯(lián)合華蟾素注射液相比吉非替尼單藥在改善KPS評分及控制疼痛等方面有臨床獲益。高平等[8]研究華蟾素注射液聯(lián)合吉非替尼對裸鼠肺腺癌發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組中的腫瘤抑制率最高，與吉非替尼組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RT-qPCR及Western印跡法的檢測提示聯(lián)合用藥對下調(diào)Bcl-XL的表達(dá)和上調(diào)Bax的表達(dá)最顯著，而癌細(xì)胞中Bax / Bcl-XL比例的增加可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。說明其抗腫瘤的重要機(jī)制可能與增強(qiáng)癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2 黃芪多糖注射液

黃芪(Astragalus membranaceus)是豆科植物黃芪的干燥根，臨床上最常用的補(bǔ)益類中藥，其中有效成分之一就是黃芪多糖。研究表明黃芪多糖注射液在治療腫瘤時(shí)提高機(jī)體免疫力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同化療藥聯(lián)合使用時(shí)可降低其毒副反應(yīng)，同時(shí)提高其抗腫瘤療效[9]。劉東莉等[10]探討了黃芪多糖注射液聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC患者的影響，結(jié)果表明聯(lián)合組與吉非替尼單藥組相比在對血清T淋巴亞群細(xì)胞水平、生活質(zhì)量KPS評分和毒副反應(yīng)方面有統(tǒng)計(jì)意義，而在總有效率與疾病控制率上沒有明顯差異。這與虞義建等[11]的結(jié)果基本相似，虞義建同時(shí)還測定治療前后病理組織P53、Ki-67蛋白表達(dá)的變化，結(jié)果聯(lián)合組降低Ki-67蛋白同時(shí)提高P53蛋白表達(dá)的效果顯著。間接說明聯(lián)合用藥能夠影響肺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸。魏佳等[12]對黃芪多糖注射液逆轉(zhuǎn)吉非替尼獲得性耐藥肺腺癌細(xì)胞的機(jī)制研究表明，兩藥聯(lián)用能降低Vimentin表達(dá)和提高E-cadherin表達(dá)，說明其能明顯逆轉(zhuǎn)PC9細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，說明黃芪多糖注射液是通過逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化來逆轉(zhuǎn)吉非替尼獲得性耐藥。

3 康萊特注射液

康萊特注射液是從禾本科植物薏苡的干燥成熟果仁中提取的有效抗癌活性物質(zhì)，現(xiàn)代研究表明其具有抗腫瘤作用，同時(shí)能提高患者的免疫功能，聯(lián)合放化療使用時(shí)能減輕放化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，還有一定的預(yù)防復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移作用[13]。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)康萊特注射液配伍吉非替尼能提高晚期NSCLC患者的細(xì)胞免疫功能、改善患者生存質(zhì)量；同時(shí)對降低晚期肺癌患者炎性因子表示水平和不良反應(yīng)有幫助[14-16]。張琦等[17]研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液不僅可以輔助提高吉非替尼治療晚期NSCLC患者的有效率和疾病控制率，還能改善患者生活質(zhì)量。趙娜等[18]研究了中藥康萊特注射液聯(lián)合吉非替尼對人肺腺癌A549細(xì)胞株增殖及凋亡的影響，結(jié)果顯示康萊特組和兩藥聯(lián)合組下調(diào)AKT2蛋白和mRNA表達(dá)，上調(diào)FAS蛋白和mRNA的表達(dá)水平。說明康萊特注射液可抑制人肺腺癌細(xì)胞株A549增殖，同時(shí)提高A549細(xì)胞株對吉非替尼的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。沈飛瓊等[19]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)康萊特注射液和吉非替尼單藥都有一定的抗腫瘤作用，且聯(lián)合用藥具有協(xié)同增效作用，能夠顯著減少Lewis肺癌組織血管生成的數(shù)量，可見兩藥合用可能具有協(xié)同抗腫瘤血管生成的功效。

4 鴉膽子油乳注射液

鴉膽子油乳注射液是從苦木科植物鴉膽的干燥成熟果實(shí)中提取的乳劑。臨床證實(shí)，鴉膽子油乳注射液能夠殺傷和抑制癌細(xì)胞，主要應(yīng)用于肺癌和消化道惡性腫瘤的治療[20]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)吉非替尼聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療NSCLC能有效提高臨床療效，且不增加藥物的毒副反應(yīng)，同時(shí)對改善患者的生活質(zhì)量和提高免疫功能也有一定幫助[21-23]。陳州華等[24]通過小樣本研究觀察了鴉膽子油乳胸腔注射聯(lián)合吉非替尼對肺腺癌惡性胸腔積液的療效，結(jié)果提示兩藥合用可有效地控制肺腺癌惡性胸腔積液，不良反應(yīng)少，還能提高患者的生活質(zhì)量。蘇瓊等[25]通過回顧性研究分析吉非替尼聯(lián)合鴉膽子油乳針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的影響，研究結(jié)果提示兩藥聯(lián)用能提高臨床療效，改善患者生存質(zhì)量，減輕毒副作用。張楚等[26]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)評價(jià)了吉非替尼聯(lián)合鴉膽子油乳對肺腺癌PC-9、A549細(xì)胞增殖與凋亡的作用及其機(jī)制。結(jié)果提示兩藥合用能對肺腺癌PC-9、A549細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制，這可能與藥物對細(xì)胞周期的阻滯作用有關(guān)。說明兩藥合用能起到一定的增效增敏作用。

5 艾迪注射液

艾迪注射液是根據(jù)中醫(yī)學(xué)中扶正祛邪的原理，從黃芪、斑鰲、人參和刺五加等中藥中精制而成的中藥制劑，具有消瘀散結(jié)、清熱解毒之功效，現(xiàn)代研究顯示艾迪注射液能抑制腫瘤血管新生，對腫瘤進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，有抗腫瘤及提高生存質(zhì)量的作用[27]。張麗娟等[28]按照隨機(jī)雙盲法評價(jià)了艾迪注射液聯(lián)合吉非替尼片治療EGFR陽性晚期NSCLC的臨床療效，隨訪觀察1年，比較兩組患者的治療效果及其不良反應(yīng)的發(fā)生情況，結(jié)果聯(lián)合用藥組疼痛減輕率、睡眠質(zhì)量改善率和飲食改善率較對照組升高，聯(lián)合用藥組1年存活率高于對照組，而且在不良反應(yīng)方面沒有差異。聯(lián)合治療臨床療效更好，可以改善患者的臨床癥狀，延長患者的短期生存。這與黃躍勝、汪桃利等[29-31]的研究結(jié)果相似，聯(lián)合組疾病控制率及有效率高于吉非替尼組。梁娟[32]通過體外實(shí)驗(yàn)探究了吉非替尼聯(lián)合艾迪注射液對A549細(xì)胞的影響，結(jié)果聯(lián)合用藥對A549細(xì)胞的抑制作用及凋亡影響最高，與其他三組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合艾迪注射液能增強(qiáng)吉非替尼對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，增加藥物敏感性，提高用藥療效。

6 欖香烯注射液

欖香烯注射液是從姜科植物溫莪術(shù)的干燥根莖中提取的中藥制劑，β-欖香烯為其主要成分?，F(xiàn)代研究顯示欖香烯注射液能夠抑制和殺傷多種腫瘤細(xì)胞，與放化療聯(lián)合能夠增敏減毒，以及提高機(jī)體免疫力等，且毒副作用較少[33]。周云等[34]研究了120例晚期NSCLC患者治療前后機(jī)體免疫狀態(tài)及生活質(zhì)量的變化。結(jié)果提示欖香烯注射液能提高NSCLC患者的免疫功能和生活質(zhì)量，并且可以改善體力狀況而不增加不良反應(yīng)。張清華[35]對欖香烯注射液聯(lián)合吉非替尼治療EGFR突變陽性的晚期肺腺癌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可以明顯延緩無進(jìn)展生存期。黃偉等[36]通過體外研究觀察了欖香烯注射液在不同時(shí)序聯(lián)合吉非替尼對EGFR不同類型人肺腺癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響，結(jié)果顯示兩藥均對A549和PC-9細(xì)胞有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，且兩藥同步聯(lián)合時(shí)效果最好。

7 總結(jié)與討論

惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人群健康的疾病之一，肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率占第一位的惡性腫瘤[37]，對于EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性且沒有耐藥突變的晚期非鱗狀細(xì)胞癌患者，指南作為一類證據(jù)推薦使用吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼[38]，吉非替尼在臨床使用最多，且研究最廣泛，但是不可避免的存在耐藥及毒副作用等問題。本綜述分析了6種中藥注射液聯(lián)合吉非替尼治療晚期肺癌的臨床療效及實(shí)驗(yàn)結(jié)果。臨床研究結(jié)果顯示中藥注射液在與吉非替尼聯(lián)用對提高臨床療效及延長生存期具有一定作用，同時(shí)還可以改善患者的免疫狀態(tài)及生活質(zhì)量及毒副作用等，使更多的晚期肺癌患者“帶瘤生存”，這也是中醫(yī)中藥的優(yōu)勢所在；實(shí)驗(yàn)研究提示中藥注射液聯(lián)合吉非替尼的作用主要在抑制腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞增殖與凋亡、逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等方面。目前缺少中醫(yī)辨證分型指導(dǎo)選用中藥注射液聯(lián)合吉非替尼隨機(jī)對照治療肺癌方面的研究，同時(shí)期待通過實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果來探索更多有價(jià)值的臨床研究。