低分子肝素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗凝治療中的應(yīng)用進(jìn)展

李彩萍

（桂平市人民醫(yī)院 藥劑科，廣西 桂平 537200）

0 引言

COPD是呼吸內(nèi)科常見疾病，發(fā)病原因尚未明確，但多與有害顆粒及有害氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，是具有氣流阻塞特征的肺氣腫或者慢性支氣管炎，若治療不及時(shí)會進(jìn)一步發(fā)展為呼吸衰竭或者肺心病，具有較高的發(fā)病率與致殘率，多發(fā)于中老年人群，是一種可預(yù)防治療的疾病[1]?；颊甙l(fā)病之后遭受感染、藥物治療中斷及大氣污染等因素的影響會加重病情，會出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促加重，或者痰量增多，此為AECOPD。慢性阻塞性肺疾病多發(fā)于40歲以上人群，發(fā)病率較高，對患者的生活質(zhì)量與活動耐力均有嚴(yán)重影響，死亡率在全球疾病中所占比例較高[2]。當(dāng)前，臨床對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治療以藥物治療及機(jī)械通氣為主，治療藥物主要有支氣管擴(kuò)張藥、抗菌藥及糖皮質(zhì)激素等，但處于高凝狀態(tài)的AECOPD患者，藥物治療有一定療效，但部分患者治療后難以有效改善病情。特別對于臥床的AECOPD患者來說，在其接受治療期間，常會出現(xiàn)脫水或者紅細(xì)胞增多等現(xiàn)象，此種情況下，無論患者是否存在血栓栓塞性疾病病史，在早期給予低分子肝素或者肝素進(jìn)行抗凝治療都是獲益的[3]。由于肝素類藥物在抗凝的同時(shí)均具有出血的副作用，其在臨床應(yīng)用上存在一定難度，并且患者活化的血小板會形成血栓，甚至?xí)尫叛仔越橘|(zhì)，對疾病治療造成影響，需要早期給予抗血小板藥物來控制疾病進(jìn)展[4]。

1 AECOPD的高危因素

1.1 年齡。不同地區(qū)的COPD發(fā)病率也不相同，發(fā)病率會隨著患者年齡的增大而增加，40歲以上的人群發(fā)病率大約在10%左右，70歲以上的人群發(fā)病率達(dá)到20%～30%左右，可見COPD的發(fā)病率與患者年齡呈現(xiàn)為正相關(guān)。在年齡較大的患者中發(fā)病率較高的原因主要有，在患者年齡不斷增大的同時(shí)，其血漿中的凝血因子活性及體內(nèi)的組織型纖溶酶原激活物活性會不斷增高，內(nèi)皮細(xì)胞的凝血作用會不斷增強(qiáng)，而纖溶作用與抗凝作用則會逐漸減弱，患者血液處于高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)為血小板聚集與黏附作用亢進(jìn)，會促進(jìn)血栓形成。有研究表明，患者的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，年齡越大的患者發(fā)病率越高，40歲以上是發(fā)病的危險(xiǎn)時(shí)期，年齡每增加 10 歲，發(fā)病危險(xiǎn)性會增加2倍[5]。

1.2 吸煙。在全世界來看，引起COPD最危險(xiǎn)的因素為吸煙，吸煙患者一般會出現(xiàn)較為明顯的肺功能下降與呼吸道癥狀，患者的死亡率及第1秒用力呼氣量均高于未吸煙的患者。吸煙不但會損傷患者的血管內(nèi)皮，還會使得血小板活性得以增加，同時(shí)還會對內(nèi)皮細(xì)胞釋放與合成前列環(huán)素進(jìn)行抑制，前列環(huán)素對血小板聚集具有較好的抑制效果，同時(shí)還可對合成血栓素A2進(jìn)行抑制。吸煙會加AECOPD患者的氣道炎癥，導(dǎo)致其機(jī)體處于高凝狀態(tài)是導(dǎo)致慢阻肺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。

1.3 活動受限。COPD既是呼吸系統(tǒng)疾病，又是全身性疾病，患者主要的肺外表現(xiàn)為骨骼肌功能異常、體質(zhì)量減弱及營養(yǎng)狀態(tài)紊亂，在一定程度上影響患者的運(yùn)動能力與生活質(zhì)量，患者靜息時(shí)間相對較長，長時(shí)間制動會減慢血液流速，緩慢的血流難以及時(shí)稀釋并清除被激活的凝血因子，同時(shí)還會造成缺氧，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能出現(xiàn)異常，進(jìn)而發(fā)生血栓。活動受限是導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)不良事件的危險(xiǎn)因素，合并靜脈血栓是患者死亡率增加的主要原因[7]。

1.4 血液黏滯度增高。COPD患者出現(xiàn)的高碳酸血癥與慢性低氧血癥會對骨髓的造血功能造成刺激，進(jìn)而增加紅細(xì)胞的代償性與血液的黏滯度?；颊哐禾幱诟吣隣顟B(tài)的影響因素較多，主要有酸堿失衡、脫水、血流減慢及紅細(xì)胞變形降低等因素，以上病理因素的出現(xiàn)會導(dǎo)致患者紅細(xì)胞聚集成團(tuán)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。另外，以上病理因素的出現(xiàn)還會促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與血小板的聚集與黏附，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而啟動凝血過程，導(dǎo)致患者凝血過程出現(xiàn)異常[8-9]。

1.5 血管內(nèi)皮損傷?？鼓?、凝血及纖溶過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞具有非常重要的作用，正常情況下，患者的內(nèi)皮細(xì)胞具有較好的抗凝效果，在內(nèi)皮細(xì)胞受損或受炎癥刺激之后會激活裸露的細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而增加黏附分子表達(dá)，結(jié)合白細(xì)胞之后會導(dǎo)致出現(xiàn)局部炎癥，進(jìn)而不斷增強(qiáng)內(nèi)皮的促凝活性。COPD患者主要表現(xiàn)為系統(tǒng)炎癥，而系統(tǒng)炎癥正是導(dǎo)致患者血液高凝的主要因素，患者血漿中白介素1與白介素6等炎癥介質(zhì)不斷升高會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。內(nèi)皮凝血系統(tǒng)激活與AECOPD患者的急性炎癥反應(yīng)有關(guān)，是引起肺栓塞的重要原因，同時(shí)也會導(dǎo)致高凝狀態(tài)，低氧血癥的出現(xiàn)會加重肺部的血小板聚集現(xiàn)象，甚至?xí)p傷內(nèi)皮細(xì)胞[10]。

2 AECOPD的抗凝治療

2.1 低分子肝素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理特點(diǎn)。低分子肝素主要是普通肝素經(jīng)過酶法或者化學(xué)法解聚制備而成的分子量相對較低的肝素總稱，其分子量主要在4000～6000 U左右。相對于普通肝素來說，低分子肝素的生物利用度相對較高，藥動學(xué)與藥效學(xué)的特性與普通肝素之間存在差異，并且低分子肝素與血小板的親和力相對較小，可提高用藥安全性。

2.2 低分子肝素的作。低分子肝素最主要的作用為抑制血栓形成與抗凝，其他作用主要有抗腫瘤、防止腹部手術(shù)后粘連、抗過敏、緩解膽汁阻塞引起的肝損傷或者阻塞性黃疸，同時(shí)還可調(diào)節(jié)脂代謝，對腎小球系膜細(xì)胞的增生進(jìn)行抑制。有研究表明在治療化療的乳腺癌患者中，通過應(yīng)用低分子肝素取得了較好的抑制血栓形成效果，并且治療之后患者的Fb水平及D-二聚體明顯降低，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。有研究采用低分子肝素對溶栓期間的急性心肌梗死患者進(jìn)行治療，與未接受低分子肝素治療的患者相比，血管再通率明顯提高，并且ST-T段回落時(shí)間相對較短，發(fā)生再梗死的概率明顯降低。以上結(jié)果均表明，低分子肝素在抗血栓形成方面具有較好的療效，且均未發(fā)生出血，表明低分子肝素具有較高的安全性[11]。

2.3 低分子肝素的治療效果。當(dāng)前臨床采用低分子肝素治療COPD的作用機(jī)制尚未完全明確，但低分子肝素可通過抑制凝血因子X活性及凝血酶達(dá)到抗血栓與抗凝的效果。低分子肝素的應(yīng)用可對COPD患者血管內(nèi)皮釋放纖溶酶原激活物進(jìn)行刺激，進(jìn)而加快纖維蛋白的溶解，最大程度上降低血栓的發(fā)生率。另外，低分子肝素還可對患者凝血因子X的活性進(jìn)行選擇性降低，對血小板中5-羥色胺等介質(zhì)的釋放進(jìn)行阻礙，進(jìn)而有效防止血栓形成。有研究采用低分子肝素治療處于AECOPD患者之后，總有效率明顯增高，患者的凝血指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)均得到很大程度的改善，還可以提高患者的動脈氧分壓，改善呼吸困難的臨床癥狀，表明低分子肝素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期具有較高的應(yīng)用價(jià)值[12-13]。

3 結(jié)論

綜上所述，COPD作為呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)疾病，主要與環(huán)境因素、吸煙、老齡化、汽車尾氣及工業(yè)污染等因素有關(guān)，且該病的發(fā)病率與死亡率逐年上升，患者常常由于肺功能出現(xiàn)的進(jìn)行性減退而影響其生活質(zhì)量與勞動能力。COPD發(fā)展最為嚴(yán)重的階段為AECOPD，該階段患者主要表現(xiàn)為呼吸困難，并且機(jī)體處于代償過程，由于長期反復(fù)缺氧會導(dǎo)致紅細(xì)胞代償性增多，患者體內(nèi)的凝血功能不斷增強(qiáng)，凝血因子的活性得以增加，對氣體交換造成抑制，導(dǎo)致患者缺氧情況不斷加重，極易導(dǎo)致其出現(xiàn)血栓性疾病。臨床一般采用低分子肝素治療AECOPD，通過治療可在多種機(jī)制中使得患者血液高凝狀態(tài)不斷減輕，同時(shí)還可激活纖溶系統(tǒng)，在改善血流狀態(tài)的同時(shí)可使得血液黏滯度不斷降低，通過改善組織利用氧或者攝取氧的能力防止形成微小血栓，進(jìn)而有效改善預(yù)后。