藥物治療小兒肺炎支原體肺炎研究進(jìn)展

黃廷讀

田東縣人民醫(yī)院，廣西 百色 531500

肺炎支原體是引發(fā)兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要危險(xiǎn)因素。飛沫是其主要的傳播途徑，肺炎支原體肺炎一年四季皆可發(fā)生，以5~9歲年齡階段小兒為發(fā)病高峰，且發(fā)病率呈低齡化發(fā)展態(tài)勢[1]。肺炎支原體侵入機(jī)體后可黏附至呼吸道黏膜表面，并從上呼吸道逐步延伸至下呼吸道，可誘發(fā)氣管炎、喉炎及支氣管炎等。目前藥物治療肺炎支原體肺炎具有較強(qiáng)的可選擇性，但小兒與成人相較，其具有特殊的機(jī)體狀態(tài)，故此根據(jù)肺炎支原體肺炎小兒的實(shí)際病情及生理特征制定針對性的用藥方案對優(yōu)化臨床療效及疾病預(yù)后有著積極的現(xiàn)實(shí)意義，如何選取適宜的治療藥物是廣大臨床研究人員及患兒家長重點(diǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)問題[2]。肺炎支原體缺失肽聚糖細(xì)胞壁，因此對青霉素類、頭孢素類等可影響細(xì)胞壁合成的抗菌藥物無敏感性，但四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、喹諾酮類等抗菌藥物有助于阻滯蛋白質(zhì)合成，常用于肺炎支原體感染治療，以達(dá)到減少病程、保障治療效果的目標(biāo)。現(xiàn)綜述藥物治療小兒肺炎支原體肺炎的研究進(jìn)展。

1 西藥治療

1.1 抗生素

1.1.1 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是國內(nèi)外指南推薦臨床治療小兒肺炎支原體肺炎的首選藥物，阿奇霉素、羅紅霉素、紅霉素等是臨床常見的大環(huán)內(nèi)酯類藥物[3]。第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素較難與水相溶，置于酸性條件下缺乏良好穩(wěn)定性，同時(shí)會進(jìn)一步影響生物利用度[4]；第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物基于第一代進(jìn)行優(yōu)化與完善，其中阿奇霉素在肺炎支原體肺炎臨床治療中運(yùn)用廣泛，其起效及吸收速度快，抗菌譜廣泛，經(jīng)口服用藥后，其于胃酸條件下有顯著穩(wěn)定性，且阿奇霉半衰期長達(dá)70 h，是現(xiàn)今已知半衰期最長的抗生素，用藥后可長時(shí)間在組織中保持較強(qiáng)的血藥濃度，有文獻(xiàn)報(bào)道提出阿奇霉素在停藥3 d后，機(jī)體依然存在較高的藥物濃度，對控制致病菌耐藥性、減少藥物采用量具有一定的使用價(jià)值[5]。

抗生素序貫療法是一種新型的用藥模式，在早期干預(yù)中，靜脈滴注阿奇霉素，待病情穩(wěn)定后調(diào)整為口服方式。目前我國在阿奇霉素序貫療法的相關(guān)研究中，認(rèn)為該療法效果比常規(guī)的持續(xù)靜脈輸入阿奇霉素更為理想，且更加經(jīng)濟(jì)有效。有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，序貫療法有助于迅速改善支原體敗血癥，在短期內(nèi)即可緩解患者肺部癥狀，減少住院時(shí)間[6]。另外，序貫療法可預(yù)防長時(shí)間靜脈滴注而引起感染，控制靜脈滴注所致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，針對紅霉素與阿奇霉素序貫療法的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，阿奇霉素療效明顯高于紅霉素，可有效改善小兒體征，減少治療時(shí)間，促進(jìn)預(yù)后。孫金平等[7]選取120例支原體肺炎患兒作為分析樣本，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)，與阿奇霉素序貫療法治療組對比,布地奈德、特布他林霧化吸入+阿奇霉素序貫療法組患兒的用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、呼氣峰值流速水平增長,且血清腫瘤壞死因子α、白介素8、白介素6、G-CSF與sB7-H3水平下降(P＜0.05)，同時(shí)患兒各項(xiàng)臨床癥狀消退時(shí)間與住院時(shí)長均有明顯減少(P＜0.05)。

消化道癥狀是臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素較為多發(fā)的不良反應(yīng)，包括腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等，全身性過敏反應(yīng)、皮疹、皮膚瘙癢等誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。故此，在臨床實(shí)際給藥過程中需嚴(yán)格執(zhí)行循序漸進(jìn)原則，在初期行小劑量用藥，結(jié)合支原體肺炎小兒的實(shí)際病況逐步調(diào)整給藥劑量，切實(shí)保障患兒的用藥安全性與可靠性[8]。但近年來由于抗生素使用泛濫，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在治療支原體肺炎中的作用與效果也隨之減弱，需引起相關(guān)研究人員的高度重視。

1.1.2 四環(huán)素類四環(huán)素類抗菌藥物可作用于核糖體，有利于阻滯蛋白質(zhì)合成，并可結(jié)合于細(xì)菌核糖體30 S亞基，促進(jìn)核糖體A位點(diǎn)和氨酰-tRNA結(jié)合阻斷，阻滯肽鏈擴(kuò)展而導(dǎo)致蛋白質(zhì)難以合成[9]。但四環(huán)素類抗菌藥物用于兒童治療中，易與處于形成階段的牙齒與骨骼中的沉積鈣進(jìn)行結(jié)合，從而引起牙齒黃染，使得釉質(zhì)發(fā)育不良，易產(chǎn)生齲齒，并且可能影響嬰幼兒骨骼生長，因此不建議年齡＜8歲的兒童使用。

1.1.3 其他抗生素在《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南建議》(2013)中提出，對于伴有衣原體、肺炎支原體感染的重癥肺炎兒童，可予以頭孢噻肟或頭孢曲松聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物干預(yù)[10]。為此，肺炎支原體肺炎小兒若明確具備細(xì)菌感染證據(jù)，出現(xiàn)炎癥指標(biāo)動態(tài)波動等現(xiàn)象，可適當(dāng)加行頭孢菌素類藥物。

喹諾酮類與氨基糖苷類藥物均可起到革蘭氏陰性菌的滅殺效果，在治療支原體感染所引起的相關(guān)疾病中有確切的抗菌療效。氨基糖苷類抗菌藥物由氨基環(huán)醇與氨基糖鏈接而成，用藥后可抑制微生物蛋白質(zhì)合成，繼而實(shí)現(xiàn)殺菌的目標(biāo)；喹諾酮類抗菌藥對分枝桿菌也可起到一定的治療效用，但需要注意的是，這兩類抗菌藥物均存在腎毒性，氨基糖苷類還具備耳毒性，故臨床中不建議采用上述藥物治療小兒肺炎支原體肺炎[11]。

1.2 激素

對于重癥肺炎支原體肺炎患兒可考慮根據(jù)情況給予抗生素聯(lián)合其他藥物的綜合用藥方式。糖皮質(zhì)激素是臨床改善炎癥的主要藥物，可發(fā)揮抗炎、抗免疫、抗過敏等作用，但對于糖皮質(zhì)激素在聯(lián)合用藥的使用時(shí)機(jī)還沒有達(dá)成共識。江琰等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，與阿奇霉素治療組相比，甲潑尼龍+阿奇霉素組患者的最大肺活量、用力呼氣50%時(shí)瞬間流速、一秒用力呼氣容積、用力呼氣25%時(shí)瞬間流速較高,且其嗜酸性粒細(xì)胞與血清超敏C反應(yīng)蛋白水平較低，能夠顯著改善患者發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等不良表現(xiàn),由此可見早期使用糖皮質(zhì)激素治療肺炎支原體肺炎患兒，有利于改善其肺功能,減少嗜酸性粒細(xì)胞及機(jī)體炎性因子水平,具有明顯療效。腎上腺皮質(zhì)激素可抑制形成Ⅱ型干擾素，有效阻滯Th2細(xì)胞活化，同時(shí)緩解炎性部位血管擴(kuò)張，對減少淋巴細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞活化、白細(xì)胞浸潤等有著一定價(jià)值[13]。

2 中藥治療

2.1 中藥湯劑

支原體肺炎在中醫(yī)中無具體病名，諸醫(yī)家依據(jù)該病的發(fā)病特征與臨床表現(xiàn)將其歸于不同的中醫(yī)學(xué)病名，涵蓋了“溫病”“肺炎喘嗽”“風(fēng)溫”等。近年來，中醫(yī)在診治肺炎支原體方面已逐步顯示出應(yīng)用優(yōu)勢，在輔助中醫(yī)辨證治療后可獲得一定的臨床療效，特別是在調(diào)節(jié)癥狀，減緩咳嗽，減少病程方面有著顯著效用，但具體的應(yīng)用價(jià)值還有待深入探討[14]。清肺化痰湯、麻杏石甘湯、養(yǎng)陰清肺湯、清肺通絡(luò)湯等是當(dāng)前臨床治療小兒肺炎支原體肺炎的主要口服湯劑，石膏、甘草、麻黃、魚腥草、生杏仁、地龍、蘇子等是清肺通絡(luò)湯組方，在該基礎(chǔ)上可結(jié)合患兒的實(shí)際癥狀予以加減，如出現(xiàn)咽喉疼痛紅腫可增加射干、蟬蛻等，若口渴癥狀顯著則可加行天花粉、蘆根、葛根等。楊春等[15]提出麻杏石甘湯可以增強(qiáng)小兒支原體肺炎治療效果,抑制炎性反應(yīng),加強(qiáng)小兒免疫功能。狄雯雯等[16]經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散治療組的啰音、咳嗽消退時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、X線檢測恢復(fù)正常時(shí)間均顯著低于常規(guī)治療組(P＜0.05)，且在治療14 d后，麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散組患兒的血清IL-2水平顯著更高,而TNF-α、IL-6、IL-4指標(biāo)顯著降低(P＜0.05)，同時(shí)麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散組治療5 d后的血漿丙二醛顯著顯著較低,而超氧化物歧化酶指標(biāo)更高(P＜0.05)，另外在治療14 d后，麻杏石甘湯合玉屏風(fēng)散組患兒的CD4+、CD3+、CD4+/CD8+顯著增長,CD8+顯著下降。

2.2 中藥針劑

中藥針劑也是現(xiàn)階段臨床用于治療小兒肺炎支原體肺炎的重要方式之一，包括炎琥寧、熱毒寧、痰熱清等。痰熱清注射液制作成分包括了連翹、山羊角、黃芩、金銀花、熊膽粉等，將黃芩作君藥，其可起到瀉火解毒、清熱燥濕作用[17]；山羊角和熊膽粉均作臣藥，發(fā)揮清熱解毒、化痰解痙之功；金銀花則作佐藥，連翹作使藥，二者聯(lián)用益于抑制與消滅多種病原微生物，以強(qiáng)化機(jī)體抗炎功能，繼而增加血清溶解酶水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[18-19]；該方可起到抑菌、抗驚厥、抗病毒等功效。當(dāng)前痰熱清注射液已被相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)其在治療小兒支原體肺炎方面具有一定效果。桅子、青蒿、金銀花等是主要的熱毒寧注射液成分，王琳琳等[20]選入了120例支原體肺炎(痰熱閉肺證)患兒進(jìn)行分析，經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，與紅霉素注射液組患兒相較，熱毒寧注射液+紅霉素注射液組的主癥、住院時(shí)間、體征完全消退時(shí)間均較低(P＜0.05)，同時(shí)熱毒寧注射液+紅霉素注射液組的中醫(yī)癥狀評分更為良好(P＜0.05)，提示了熱毒寧注射液+紅霉素對小兒支原體肺炎(痰熱閉肺證)進(jìn)行干預(yù)，其效果比單一應(yīng)用紅霉素注射液治療更具有優(yōu)勢。炎琥寧注射液主要由穿心蓮內(nèi)酯研制而成，其作為穿心蓮提取物，可以有效阻滯細(xì)菌、病毒等微生物生長與復(fù)制，并有利于抑制毛細(xì)血管通透性提升，預(yù)防出現(xiàn)水腫癥狀，同時(shí)可抑制大量炎癥因子釋放，進(jìn)一步阻滯受內(nèi)毒素影響而引起發(fā)熱與炎癥等，可作為臨床改善反復(fù)發(fā)熱性疾病的治療藥物[21]。

3 中西藥聯(lián)合治療

近年來，單一應(yīng)用抗生素治療及對癥處理在治療肺炎支原體肺炎方面所取得的臨床療效不理想，且病情易反復(fù)發(fā)作，呈現(xiàn)遷延不愈的趨勢[22-23]。中西藥聯(lián)合治療有助于減少臨床病程，降低不良反應(yīng)，同時(shí)對感染后慢性咳嗽的改善效果明顯。

李立明等[24]分析了阿奇霉素與清肺通腑瀉痰湯聯(lián)合治療小兒支原體肺炎并發(fā)肺不張的作用，予以乳糖酸阿奇霉素干預(yù)，依據(jù)10 mg/(kg·d)的用量放置到250 mL氯化鈉注射液或是5%葡萄糖溶液中，行靜脈滴注，1次/d，持續(xù)用藥3 d，后調(diào)整為阿奇霉素片口服，10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療3 d后間歇4 d，持續(xù)用藥2周。同時(shí)在該基礎(chǔ)上加行清肺通腑瀉痰湯治療，組方包括6 g甘草，20 g虎杖，5 g炙麻黃，分別各取15 g茯苓、厚樸、生大黃、芒硝、全瓜蔞，以及各取10 g魚腥草、黃芩、杏仁、百部。1劑/d，早晚開水服藥，持續(xù)服用2周。經(jīng)過干預(yù)后發(fā)現(xiàn),清肺通腑瀉痰湯+阿奇霉素組的呼吸頻率及降鈣素原、血清hs-CRP、PCT、IL-6指標(biāo)均低于阿奇霉素組(P＜0.05),氧合指數(shù)、動脈氧分壓、呼氣峰流速、OI均高于阿奇霉素組(P＜0.05)。鄧路丹等[25]對90例支原體肺炎患兒進(jìn)行觀察，采用五虎湯加減+阿奇霉素序貫治療的方式調(diào)節(jié)痰熱閉肺證支原體肺炎患兒的不良表現(xiàn),首先行靜脈滴注阿奇霉素，后行阿奇霉素干混懸劑，在此基礎(chǔ)上予以五虎湯加減，結(jié)合患兒的年齡階段、個(gè)體體質(zhì)辨證加減實(shí)際劑量,例如對于5~12歲患兒行全量服用,年齡＜5歲者則行用量減半。1劑/d,分早晚2次服用,100 mL/次,持續(xù)治療14 d。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患兒的CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+比單一行阿奇霉素序貫治療組更良好，同時(shí)IgM、IgG、IgA水平也更優(yōu)(P＜0.05)，此外阿奇霉素序貫治療組與聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.78%、8.89%,兩組對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示了五虎湯加減+阿奇霉素序貫治療能夠阻滯炎性反應(yīng),增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,減少不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

綜上所述，肺炎支原體肺炎嚴(yán)重危及兒童的身心健康，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。目前小兒肺炎支氣管肺炎尚無統(tǒng)一的治療策略，探索具有個(gè)體化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的治療方式具有積極意義。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是現(xiàn)階段治療小兒肺炎支原體肺炎的主要藥物，但長期使用進(jìn)一步加劇了耐藥性問題，近年來中醫(yī)辨證療法已逐步運(yùn)用至肺炎支原體肺炎治療中，且中西藥治療也可取得確切療效，但目前結(jié)合療法尚欠缺統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)研究樣本量不足，缺乏高質(zhì)量的科研設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。因此今后還待持續(xù)加強(qiáng)與優(yōu)化中西藥醫(yī)的基礎(chǔ)實(shí)踐，通過大型的臨床研究，為藥物結(jié)合治療小兒肺炎支原體肺炎提供有效的臨床證據(jù)。