中醫(yī)藥對(duì)高血壓血管內(nèi)皮功能障礙影響的研究進(jìn)展

劉兆琴，宮海濱

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中心醫(yī)院，江蘇 徐州，221000)

0 引言

心血管疾病是全球死亡和殘疾的主要原因，高血壓是所有死因的重要危險(xiǎn)因素[1]。高血壓作為最常見的慢性病，可伴有心、腦、腎等靶器官損害的臨床綜合征。血管內(nèi)皮功能障礙在原發(fā)性高血壓(EH)心腦血管事件和靶器官損害的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[2]，它是心血管疾病形成的初始環(huán)節(jié)，與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病密切相關(guān)。它是預(yù)測(cè)心血管疾病的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)。因此，改善血管內(nèi)皮功能對(duì)高血壓和心血管疾病的防治具有重要意義。

1 血管內(nèi)皮功能與障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞是排列在血管腔表面的單層細(xì)胞，不僅調(diào)節(jié)血管張力，維持血管損傷的修復(fù)和免疫、抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)及血管平滑肌增殖等作用，而且還合成生長(zhǎng)因子和血栓調(diào)節(jié)分子，并對(duì)物理和化學(xué)信號(hào)作出反應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞還可以防止免疫細(xì)胞粘附和單核細(xì)胞滲入內(nèi)皮下間隙，這是形成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的關(guān)鍵步驟[3]。健康的血管內(nèi)皮組織中，它釋放的內(nèi)皮源性舒張因子(EDRFs)和內(nèi)皮源性收縮因子(EDCFs)之間保持平衡。EDRFs包括NO、前列環(huán)素(PGI2)及內(nèi)皮衍生超極化因子(EDHF)等。其中NO是已知最強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑，可以抑制炎癥的釋放、血管細(xì)胞增殖，血小板粘附和組織因子的釋放[4]。EDCFs包括ET-1、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及血栓素A2(TXA2)等，ET-1是目前有效的血管收縮分子，可與相應(yīng)受體結(jié)合，抑制NO生成[5]。同時(shí)，ET-1的釋放也受到PGI2、心鈉素和NO的抑制[6]。

傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等)及環(huán)境因素(噪音及污染)在炎癥和氧化應(yīng)激水平上匯聚，炎癥、衰老、精神壓力及氧化應(yīng)激等是血管內(nèi)皮功能障礙的強(qiáng)烈觸發(fā)因素。尤其炎癥可以通過細(xì)胞因子直接影響血管細(xì)胞，導(dǎo)致活性氧的激活，并直接影響血管結(jié)構(gòu)和功能[1]。研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生發(fā)展，也是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵因素。還有研究認(rèn)為氧化應(yīng)激是內(nèi)皮功能障礙發(fā)病機(jī)理的主要機(jī)制。NO代謝紊亂可能是由于氧化應(yīng)激的升高所致[7]。由于血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展是一個(gè)多因素的過程，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的血管活性化合物有：NO、EDHF、PGI2和ET-1，因?yàn)樗鼈儾粌H影響血管張力，而且影響血小板的活性和粘附以及內(nèi)皮細(xì)胞的免疫功能[8]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是心腦血管疾病影響的靶點(diǎn)，當(dāng)血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時(shí)，會(huì)進(jìn)一步加重心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2 血管內(nèi)皮功能障礙與高血壓

血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓發(fā)展的一個(gè)因素，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致全身血管阻力增加[9]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的很多活性物質(zhì)如凝血酶、腺苷二磷酸、三磷酸腺苷、 5-羥色胺等舒血管物質(zhì)釋放異常，破壞了自身調(diào)節(jié)體系平衡，使得ET-1合成增多、NO的合成和釋放減少，影響ET-1/NO的協(xié)調(diào)狀態(tài)，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)紊亂，內(nèi)皮依賴性舒張功能下降、收縮功能增強(qiáng)及血管壁結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致血壓升高。有研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙增加了發(fā)生高血壓和糖尿病的易感性[10]。高血壓病人存在內(nèi)皮功能障礙，主要表現(xiàn)為舒張因子NO釋放受損，收縮因子、促炎因子、血栓形成因子釋放增加[11]。血管痙攣收縮引起血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧，這更加重了內(nèi)皮功能的損害。在高血壓進(jìn)展過程中，如果ET-1釋放增多，其血清含量增加，血管內(nèi)皮功能受損，動(dòng)脈彈性減弱，進(jìn)一步加重血管硬化[7,12]。有研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者NO的產(chǎn)生和內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)活性均降低，而高血壓血管內(nèi)皮細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生增加[13]。活性氧能促進(jìn)血管收縮和血管重塑，增加全身血管阻力，從而升高血壓。高血壓和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙關(guān)系密切，高血壓是內(nèi)皮損傷的始動(dòng)因素之一，內(nèi)皮損傷又加重高血壓的進(jìn)展，兩者之間形成惡性循環(huán)[14]。故調(diào)節(jié) ET-1與 NO 水平平衡，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞良好的功能狀態(tài)在高血壓治療中至關(guān)重要。

3 中醫(yī)藥改善高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的研究

高血壓的初期癥狀多以頭暈、頭痛癥狀常見[15]。高血壓在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)被歸類為“頭痛”和“眩暈”的范疇[16]。眾多醫(yī)家對(duì)于高血壓的病機(jī)有著獨(dú)到的見解，《素問·至真要大論》記載“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，指出眩暈與肝有關(guān)；漢代張仲景認(rèn)為痰飲是眩暈發(fā)作的原因之一，朱丹溪強(qiáng)調(diào)“無痰不作?！?；張介賓提出“無虛不作眩”?，F(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)為其與“風(fēng)”“火”“痰”“虛”“瘀”五種致病因素有關(guān)，與肝、心、脾、腎等臟器相關(guān)。中醫(yī)藥在改善高血壓血管內(nèi)皮方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前中醫(yī)藥治療高血壓病的機(jī)制還處于研究階段，但是中醫(yī)藥治療高血壓以及血管內(nèi)皮功能障礙的研究有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。

3.1 中藥單藥或提取物

簡(jiǎn)單和方便是單味藥在治療高血壓方面的優(yōu)勢(shì)。董楓等[17]把80例子癇前期的孕婦分為兩組各40例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用葛根素治療7d后，患者丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、過氧化氫酶(CAT)、血栓素2(TXB2)與ET-1水平較常規(guī)治療組顯著下降，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)水平顯著上升，子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)包括機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能受損[18]?；钚匝跖cCAT可以反映氧化應(yīng)激的程度。葛根素能夠清除氧自由基，減少氧化應(yīng)激損傷，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷，提高內(nèi)皮細(xì)胞活力。但是本研究時(shí)間較短，病例數(shù)量有限，結(jié)果會(huì)有所偏差，需要后期擴(kuò)大其樣本量，繼續(xù)深入研究。江小梨等[19]以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)丹參能劑量依賴性的增加NO的含量及eNOS的磷酸化水平，降低ET-1的含量及內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子 -1(VCAM-1)的表達(dá)，ICAM-1、VCAM-1 屬免疫球蛋白超家族成員，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，血小板激活、中性粒細(xì)胞黏附及淋巴細(xì)胞聚集，使VCAM-1 和 ICAM-1釋放增加，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及血栓形成[20]。實(shí)驗(yàn)觀察到丹參改善血瘀證高血壓患者的內(nèi)皮功能障礙還可能與腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活有關(guān)，AMPK激動(dòng)劑可降低單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、減少相關(guān)黏附因子的表達(dá)[21]。這提示內(nèi)皮功能障礙可能與抑制AMPK相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪保護(hù)血管內(nèi)皮的機(jī)制可能與平衡血管張力、延緩內(nèi)皮細(xì)胞衰亡、抗炎及抗氧化等多種作用有關(guān)[22]。

3.2 中成藥

魯柯歆等[23]對(duì)近10年養(yǎng)血清腦顆粒改善血管內(nèi)皮的Meta分析結(jié)果共納入17項(xiàng)研究，總樣本量1542例，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血清腦顆粒對(duì)NO、ET-1、纖維蛋白原(FIB)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)、LDL-C、內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDD)有改善作用。其中FIB是由肝臟合成的，能促進(jìn)血小板聚集，是斑塊激活的相關(guān)因子，能直接促進(jìn)斑塊的形成。IMT能反映高血壓靶器官損害的早期指標(biāo)，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明養(yǎng)血清腦顆粒不僅可以改善血管內(nèi)皮功能，還能延緩動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展，這為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。高玉斌等[24]通過探討通心絡(luò)膠囊對(duì)高血壓伴糖尿病患者治療中發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、CAT、NO水平均明顯上升，而MDA、ET-1水平則顯著下降，顯然通心絡(luò)膠囊能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)所致的損傷及保護(hù)內(nèi)皮功能，減少血管損傷。張葉祥等[25]把56例高血壓患者隨機(jī)分兩組，對(duì)照組給予鈣離子拮抗劑為主的西醫(yī)治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)肝益水顆粒治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者血壓均明顯下降。而實(shí)驗(yàn)組在升高 NO，降低 ET-1、 hs-CRP、VCAM-1、可溶性細(xì)胞間黏附分子 -1(sICAM-1)、尿微量白蛋白(MAU)方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。高血壓導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙是形成腎損傷的主要機(jī)制之一，機(jī)體ET-1水平升高，NO水平降低，生物利用減少。養(yǎng)肝益水顆粒既能發(fā)揮其保護(hù)血管內(nèi)皮功能，還能減少腎臟損害的作用。

3.3 中藥湯劑

王建波等[26]發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯對(duì)肥胖型高血壓大鼠的PPAR-γ/NF-κB信號(hào)通路及ET-1、ICAM-1和負(fù)責(zé)胰島素敏感性的脂聯(lián)素和瘦素的影響，能保護(hù)血管炎癥損傷及調(diào)節(jié)胰島素敏感性，從而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮、減重降壓的作用，這為難治性肥胖型高血壓臨床治療提供新思路。俞平等[27]讓高血壓患者服用半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合血府逐瘀湯2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其能顯著升高患者的血清NO水平、降低ET-1含量，有效改善血管內(nèi)皮及降低患者血壓。王菲等[28]在西藥的基礎(chǔ)上加用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療老年原發(fā)性高血壓8周，結(jié)果顯示治療后NO水平高于西藥組，血管性假血友病因子(vWF)、ET-1、ICAM-1水平明顯低于西藥組。鐘祥壽等[29]在中藥黃芪降壓湯佐治高血壓早期腎損害的療效中發(fā)現(xiàn)血壓、ET-1、尿微量白蛋白(mAlb) 、血清β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素 C(CysC)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、hs-CRP水平降低，NO水平升高。mAlb、血β2-MG、CysC等指標(biāo)是評(píng)估早期腎損害的重要評(píng)價(jià)。這提示黃芪降壓湯可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，從而有效保護(hù)腎功能，延緩腎損傷的發(fā)生。

3.4 非藥物中醫(yī)療法

除了常見的藥物療法，已有研究證明，非藥物療法可以調(diào)節(jié)高血壓患者血管內(nèi)皮功能，使血管舒縮功能平衡，血壓降低[30]。吳秋桃等[31]對(duì)45～70 歲1-2級(jí)未服用降壓藥物的原發(fā)性高血壓病人進(jìn)行3個(gè)月的陳氏太極拳干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后病人NO水平明顯增高，血壓顯著下降。太極拳運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)血液循環(huán)，改善血管張力，抑制血管平滑肌增殖，保護(hù)血管內(nèi)皮。董德剛等[32]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)痰濕壅盛型高血壓患者經(jīng)過16周八段錦干預(yù)，結(jié)果證明八段錦能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平、降低血壓及ET-1水平，改善高血壓病人預(yù)后。傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)功法能夠降血壓，改善血管內(nèi)皮功能，具有臨床推廣價(jià)值。有大量研究表明針刺療法可以抗氧化，改善血管結(jié)構(gòu)及功能，從而發(fā)揮降壓作用[33]。周蕾等[34]在西藥對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合穴位埋線治療原發(fā)性高血壓患者，取風(fēng)池、肝俞、腎俞、足三里等穴，以平肝潛陽、疏肝健脾為治則，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)NO較對(duì)照組高，ET-1及hsCRP水平較對(duì)照組低，表明穴位埋線治療可以明顯改善血管內(nèi)皮功能及血壓。梁燕等[35]對(duì)肝陽上亢非杓型高血壓病人用調(diào)督熄風(fēng)的針法治療4周，患者血管內(nèi)皮、血壓晝夜節(jié)律明顯得到改善。還有研究者采用“活血散風(fēng)”針刺法治療卒中后高血壓患者，治療后發(fā)現(xiàn)針刺法使ET-1釋放受到抑制，NO分泌增多，ET-1/NO比值趨于平衡，進(jìn)而血壓得到改善[36]。

4 展望

血管內(nèi)皮功能障礙目前被認(rèn)為是高血壓病病因及防治靶標(biāo)[37]。中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管內(nèi)皮功能障礙，保護(hù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)減少心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義，傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多種藥理作用等優(yōu)勢(shì)，作為保護(hù)血管內(nèi)皮損傷研究的方法有廣闊的應(yīng)用空間。雖然中醫(yī)藥應(yīng)用于高血壓病人較廣泛，但是目前研究存在不足，缺乏大樣本、多中心的研究。由于中藥特別是中藥復(fù)方及中藥自制劑成分較為復(fù)雜，其保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的具體作用機(jī)制報(bào)道較少，而且其機(jī)制尚不完全明確，所以需要對(duì)其投入更深入的藥理及臨床研究，為臨床保護(hù)血管內(nèi)皮功能、治療心血管疾病等方面提供更科學(xué)的依據(jù)。在今后的研究中也應(yīng)增加非藥物中醫(yī)療法治療高血壓血管內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)研究，開展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，促進(jìn)中醫(yī)傳統(tǒng)療法的科學(xué)運(yùn)用。