抗苗勒氏激素AMH檢測技術(shù)與卵巢癌相關(guān)性研究進(jìn)展

柯柳華，張紅雨，梁卡，易娟

(柳州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 柳州 545000)

0 引言

抗苗勒氏激素(AMH)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)家族的140ku糖蛋白，最初對其的研究主要是對胚胎發(fā)育的作用，近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)[1-2]，其與生殖系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，對卵巢功能的評估、輔助生殖技術(shù)中卵巢反應(yīng)性評估、絕經(jīng)期預(yù)測、小兒隱睪、男性不育癥、卵巢顆粒細(xì)胞瘤(GCT)診斷和術(shù)后療效評估及復(fù)發(fā)等都有廣泛的應(yīng)用前景，因此，AMH在生殖系統(tǒng)作用的研究日益增多。卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)居第二位的惡性腫瘤，早期的卵巢癌無典型臨床表現(xiàn)及有效診斷策略，目前對卵巢癌監(jiān)測有效的血清學(xué)標(biāo)志物近年來已成為一個研究熱點(diǎn)。本文將AMH和卵巢癌之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行綜述。

1 關(guān)于AMH

抗苗勒氏激素(anti-Mullerian hormone，AMH)最早是由Alfred Jost 教授在胎盤睪丸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[3]，并應(yīng)用于對胚胎的發(fā)育研究。在胚胎期男性和女性生長發(fā)育不同階段調(diào)節(jié)生殖管道的分化和發(fā)育：男性AMH最初在8周胎兒睪丸支持細(xì)胞中表達(dá)，胚胎發(fā)育過程中，AMH抑制苗勒管產(chǎn)生，防治雌性生殖器官的形成；女性AMH最初在36周胎兒卵巢中表達(dá)，出生后由少量卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，最終發(fā)育為輸卵管，子宮和陰道上皮。

人類AMH編碼基因位于19號染色體的短臂(19p13.3)上，通過與靶細(xì)胞膜12號染色體(12p13)上的II型受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[4]。II型受體主要在卵巢的顆粒細(xì)胞中表達(dá)，并與AMH結(jié)合傳遞信息。顆粒細(xì)胞分泌AMH后，進(jìn)入血循環(huán)，在正常生育年齡婦女的月經(jīng)周期中，AMH的濃度相對穩(wěn)定，沒有明顯的波動，并且不受下丘腦-垂體-卵巢軸的影響。

2 AMH檢測技術(shù)發(fā)展與現(xiàn)狀

AMH檢測技術(shù)經(jīng)歷了漫長的發(fā)展歷程，二十世紀(jì)九十年代，Immunotech(IOT)[5]推出了全球第一個AMH酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測試劑盒，由于配對抗體及標(biāo)準(zhǔn)品不一致，檢測結(jié)果差異大，隨后，Diagnostic Systems Lab(DSL)進(jìn)一步改進(jìn)抗體。2010年，AMH Gen II ELISA上市，臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)室間差異顯著，易受樣本不穩(wěn)定及補(bǔ)體影響，檢測結(jié)果不穩(wěn)定且稀釋結(jié)果線性較差。2013年通過CFDA認(rèn)證的AMH ELISA檢測試劑因具有超靈敏性及更為寬泛的檢測閾值而備受青睞。隨著近年國內(nèi)化學(xué)發(fā)光檢測技術(shù)的快速發(fā)展，AMH的檢測由全自動的化學(xué)發(fā)光檢測技術(shù)逐漸取代ELISA檢測技術(shù)，化學(xué)發(fā)光法消除了補(bǔ)體干擾，不受樣本類型、儲存溫度及儲存時間的影響，且結(jié)果檢測差異性小。

此外，對于AMH的快速檢測方法免疫熒光法、量子點(diǎn)熒光法等，雖然操作簡便，用于床旁易于普及，但由于AMH準(zhǔn)確的檢測數(shù)值及參考區(qū)間對臨床判斷患者卵巢功能、相關(guān)疾病、用藥指導(dǎo)十分重要，因此，AMH檢測需要專業(yè)的臨床技能、嚴(yán)格的質(zhì)量控制，以確保檢測結(jié)果的可靠性，快速檢測方法的臨床應(yīng)用效能仍有待驗(yàn)證。

3 AMH檢測的臨床意義

3.1 卵巢功能儲備

AMH與女性的年齡及竇卵泡數(shù)量密切相關(guān)，反映了非周期性生長的小卵泡池中的卵泡數(shù)量，不受月經(jīng)周期的影響，月經(jīng)周期也呈穩(wěn)定性狀態(tài)[6]。在卵巢功能減退的育齡婦女中，AMH的改變亦早于促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)等，因此是目前被認(rèn)為較理想的卵巢儲備評估的更為有價值的血清學(xué)指標(biāo)。多項(xiàng)研究[7-9]報道，隨女性的年齡增長，AMH水平呈下降趨勢，血清中AMH水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，30歲后，可以通過檢測血清中AMH水平準(zhǔn)確評估卵巢儲備功能反映生育能力。

3.2 輔助生殖

卵巢功能儲備的評估對輔助生殖(IVF)尤其重要，因?yàn)槁殉矊τ诳刂菩猿怕?COH)法反應(yīng)性主要由卵巢功能儲備決定，作為評估卵巢儲備功能的新指標(biāo)，AMH可以很好的預(yù)測刺激后卵巢的反應(yīng)，并且在IVF領(lǐng)域顯示出越來越重要的應(yīng)用價值。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)[10]，AMH水平與IVF中的獲卵數(shù)、活產(chǎn)率密切相關(guān)。AMH水平可用于分層管理患者，并可根據(jù)AMH制定個性化的給藥劑量方式，因此，AMH是預(yù)測卵巢反應(yīng)的強(qiáng)大生物標(biāo)記。

3.3 診斷多囊卵巢綜合征(PCOS)

PCOS是人群中最常見的生殖內(nèi)分泌疾病。臨床研究發(fā)現(xiàn)，POCS患者血清AMH水平明顯升高，可能與PCOS患者小竇卵泡發(fā)育、成熟存在障礙，卵巢中存在大量的竇前卵泡和小竇卵泡有關(guān)，使得顆粒細(xì)胞生成AMH增加。AMH水平診斷PCOS的切點(diǎn)值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，2019年李宇彬等[11]對廣東地區(qū)PCOS患者的AMH切點(diǎn)值進(jìn)行研究，切點(diǎn)值為5.08ng/mL時，靈敏度為81.7%，特異度為81.7%，；切點(diǎn)值為7.12ng/mL時，具有更高的特異度(91.7%)和稍低的靈敏度(61.9%)，提出切點(diǎn)值對協(xié)助診斷PCOS有良好的應(yīng)用前景。

3.4 AMH預(yù)測絕經(jīng)期

AMH有抑制原始卵泡啟動、防止卵泡池過快耗竭的作用。女性在24、25歲AMH達(dá)到峰值，隨著年齡的增加呈逐漸下降趨勢，40歲后AMH水平下降加速，絕經(jīng)后水平極低，難以檢測。年齡雖然可以是預(yù)測女性何時進(jìn)入絕經(jīng)期的依據(jù)，但女性卵巢衰老的速度個體間有較大差異，對于一些人群的年齡不能反映真實(shí)的身體狀態(tài)，因此，可以通過檢測AMH來預(yù)測絕經(jīng)年齡。

4 AMH與卵巢癌的相關(guān)性

卵巢癌是三大婦科惡性腫瘤之一，是女性生殖系統(tǒng)中死亡率最高的惡性腫瘤。卵巢癌大多數(shù)為上皮組織來源，上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的85%～90%，分為漿液性癌(向輸卵管上皮分化)、黏液性癌(向?qū)m頸粘膜分化)和子宮內(nèi)膜樣癌(向子宮內(nèi)膜分化)等類型[12]。卵巢上皮來源于苗勒管組織[13]，AMH可通過AMH受體Ⅱ(AMHRII) 的特異性結(jié)合來促進(jìn)苗勒管退化，并在卵巢細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平中發(fā)揮作用。

此外，AMH測定對于接受惡性腫瘤治療后的婦科惡性腫瘤患者判斷生殖力，選擇適宜的生育時機(jī)和生殖方式均有重要意義。

5 結(jié)語

綜上所述，AMH已成為女性生殖研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，更多的側(cè)重于女性生育力和相關(guān)疾病的診斷及鑒別診斷，例如卵巢儲備功能的評估、多囊卵巢綜合征的診斷、絕經(jīng)預(yù)測、卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤篩查等；在男性中，主要用于區(qū)分男性不育、男孩無睪和隱睪癥。AMH的廣泛而有價值的臨床應(yīng)用仍然需要更廣泛和深入的研究。