法維拉韋治療重癥發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例報(bào)道1例

金靈薇

（青島市第六人民醫(yī)院，山東 青島，266000）

0 引言

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是近年來(lái)在我國(guó)部分地區(qū)相繼出現(xiàn)的感染性疾病，2009年在中國(guó)大陸首次被發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)已在大半個(gè)中國(guó)流行并傳播，在韓國(guó)、日本和美國(guó)也陸續(xù)有類似疫情報(bào)道，已致數(shù)千人患病甚至死亡；該病由新型布尼亞病毒感染人體引起，以發(fā)熱、血小板和白細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)病例有乏力，消化道癥狀，肌肉酸痛和淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀。病情危重者可發(fā)生休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等多臟器功能衰竭而死亡。SFTS感染的全國(guó)平均死亡率為5.3%[1]，在部分流行地區(qū)該病的病死率高達(dá)30%。

1 臨床資料

患者女性，68歲，因“乏力、咽痛5天，神志不清1天”于2020年10月1日收住我院感染科病房?；颊呤及l(fā)癥狀為乏力、頭痛、咽痛、惡心，自認(rèn)為感冒，于村衛(wèi)生所輸液2天未見好轉(zhuǎn)，血小板下降（具體不詳），遂轉(zhuǎn)至黃島區(qū)人民醫(yī)院，完善相關(guān)化驗(yàn)檢查：血常規(guī)：WBC1.95×109/L，NEUT1.59×109/L，NEUT%81.1%，PLT43×109/L，生化：ALT180U/L，AST627U/L，ALB31.7g/L，BUN14.1mmol/L，Cr137.8μmol/L，LDH948U/L，CK914U/L，CK-MB50U/L，尿分析：尿潛血 1+，尿蛋白 2+；給予保肝、抑酸等對(duì)癥治療，患者病情扔繼續(xù)進(jìn)展，復(fù)查生化：ALT365U/L，AST1351U/L，ALB34.5g/L，BUN12.4mmol/L，Cr141.4μmol/L，9月30日患者出現(xiàn)神志不清，行心臟彩超示主動(dòng)脈瓣反流，甲狀腺彩超示甲狀腺實(shí)性囊實(shí)性結(jié)節(jié)（TIRADS分級(jí)3級(jí)），行CT示多發(fā)腔隙性腦梗死，老年性腦改變，頸部多發(fā)淋巴結(jié)，右側(cè)乳腺團(tuán)片狀高密度影，建議進(jìn)一步檢查，脂肪肝、鈣化灶、右側(cè)附件區(qū)囊狀灶，未見明顯異常?；颊甙Y狀加重，遂轉(zhuǎn)我院，門診以“發(fā)熱伴血小板減少綜合征？”收住院。流行病學(xué)史：否認(rèn)蜱蟲叮咬史，有田間勞作史。既往史：“高血壓”10余年，口服降壓零號(hào)控制血壓。查體：老年女性，神志不清，精神差，查體不合作，全身皮膚黏膜未見出血點(diǎn)，顏面部發(fā)紅，口唇發(fā)紺，咽部查體不配合，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹膨隆，無(wú)明顯壓痛、反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。腹壁反射、肱二、肱三頭肌反射存在，巴氏征、布氏征、克氏征陰性。初步診斷：（1）發(fā)熱伴血小板減少綜合征？（2）肝功能不全。（3）低蛋白血癥。（4）高血壓病。

患者入院后急查血（10-1）示：出血熱抗體IgM、IgG均陰性，WBC5.01×109/L，HGB143g/L，PLT42×109/L，AST480U/L，Glu8.2mmol/L，BUN14.2mmol/L，Cr187μmol/L，E-GFR23.38，LDH2337U/L，CK2083U/L，CK-MB38U/L，K+5.1mmol/L，Na+141mmol/L，CL-104mmol/L。完善相關(guān)檢查（10-2）血常規(guī)示 WBC4.86×109/L，HGB141g/L，PLT38×109/L，生化示 ALT558U/L，AST506U/L，ALB33.9g/L，BUN13.6mmol/L，Cr163μmol/L，LDH2420U/L，CK2046U/L，CK-MB33U/L，CRP26.7mg/L，凝血功能示PTA115%，活化部分凝血活酶時(shí)間：44s，凝血酶時(shí)間19.8s，D-二聚體3.22mg/L，甲肝、乙肝、丙肝、布氏桿菌檢測(cè)、肥達(dá)、外斐反應(yīng)、均陰性，BNP正常，新型布尼亞病毒示1.365×107?；颊哐“宓拖拢喜⒏闻K、腎臟、心臟、神經(jīng)等多系統(tǒng)損害，病情危重，并有繼續(xù)加重的傾向，下病危通知。治療：患者血小板低，囑患者嚴(yán)格臥床休息，避免用力，并給予奧美拉唑抑酸保護(hù)胃黏膜，酚磺乙胺預(yù)防出血；心肌損傷，予環(huán)磷腺苷、煙酰胺營(yíng)養(yǎng)心肌；白蛋白水平低，予復(fù)方氨基酸注射液營(yíng)養(yǎng)支持；肝功異常，予復(fù)方甘草酸單銨s保肝降酶；患者煩躁，意識(shí)喪失，予高滲糖減輕腦水腫，維生素、葡萄糖氯化鈉加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，臨時(shí)予地西泮鎮(zhèn)靜；患者老年女性，免疫力低下，予人免疫球蛋白提高免疫力，予血必凈涼血活血、頭孢噻肟抗感染治療，入院后第二天即給予法維拉韋抗病毒治療（用法：第1天，1600mg bid，第2-5天600mg bid）。

治療后每日復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo)，經(jīng)系統(tǒng)治療，患者血小板水平呈上升趨勢(shì)，于10-8恢復(fù)正常。心肌酶、乳酸脫氫酶逐漸下降，肝功逐步好轉(zhuǎn)，于10-19恢復(fù)正常，肌酐、尿素氮自入院后呈上升趨勢(shì)，于10-13到達(dá)峰值：BUN33.0mmol/L，Cr643μmol/L，后逐日下降，10-19腎功恢復(fù)正常。期間10-13復(fù)查新型布尼亞病毒示9.826×103，10-15復(fù)查新型布尼亞病毒降至正常范圍（<500）。神智方面：患者于10-6煩躁較前減輕，不能回答問(wèn)題，10-7呼之能應(yīng)，10-11煩躁消失，能回答簡(jiǎn)單問(wèn)題，10-16神智好轉(zhuǎn)，可回答問(wèn)題，10-17神智轉(zhuǎn)清，精神仍差，乏力明顯，10-18神智清，精神好轉(zhuǎn)，乏力改善?；颊哂?0-20病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

SFTSV屬于布尼亞病毒科（Bunyavir?idae）白蛉病毒屬，為分節(jié)段的負(fù)鏈RNA病毒，在電子顯微鏡下病毒顆粒呈球形或橢圓形，直徑約80-100nm，外有雙層脂質(zhì)包膜，表面有糖蛋白組成的棘突，內(nèi)有病毒基因組與核蛋白形成的核衣殼，基因組由大（L）、中 （M）、?。⊿）三個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段組成，L片段全長(zhǎng)由 6 368 個(gè)核苷酸組成，包含主要 RNA 聚合酶；M片段全長(zhǎng)由3 378個(gè)核苷酸組成，包含1個(gè)核苷酸的開放讀碼框架；S片段全長(zhǎng)由1 744個(gè)核苷酸組成，主要是編碼核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。布尼亞病毒科病毒抵抗力較弱，不耐酸，易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射影響而迅速滅活[2]。

SFTS感染通常是以顯性感染為主，新型布尼亞病毒潛伏期一般在6~15 d，中位數(shù)為9 d，而且潛伏期期間仍然具有傳染性。2011-2014年全國(guó)SFTS報(bào)告[3]病例職業(yè)主要為農(nóng)民（88.3%），女性多于男性，男女性別比為1:1.5，年齡主要集中在50~74歲（67.6%），主要以中老年多見[4]。流行病學(xué)史發(fā)現(xiàn)SFTS 發(fā)病的季節(jié)分布比較明顯，Ding等[5]研究表明，2011-2012年中國(guó)的 SFTS 中 74.9%的病例均發(fā)生在5-8月，病例的高發(fā)期也許是由于此時(shí)農(nóng)民經(jīng)常到野外勞動(dòng)，從而導(dǎo)致農(nóng)民接觸蜱蟲的暴露幾率大大增加。人類感染SFTSV后會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、PLT 及 WBC 減少、消化道癥狀、淋巴結(jié)腫痛等一系列臨床表現(xiàn)，重癥患者病情常進(jìn)展迅速并出現(xiàn)多臟器功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等并發(fā)癥，臨床上常表現(xiàn)為心力衰竭、呼吸衰竭、急性腎衰竭、皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血、敗血癥、肢體抖動(dòng)、抽搐、意識(shí)障礙、昏迷等，病死率可高達(dá)30%[6]。

有研究表明[7]，年齡、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、病毒載量是 SFTS患者預(yù)后的重要影響因素。首先，高齡患者一般情況差，免疫力低下，且易合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，機(jī)體代償能力下降，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情常隱匿進(jìn)展，且該類患者對(duì)自身病情變化多不敏感，早期不易被發(fā)現(xiàn)，往往當(dāng)做“感冒”治療而延誤診治，因此老年患者感染該病毒后一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往病程較長(zhǎng)，且易合并多種并發(fā)癥，出現(xiàn)重癥化，預(yù)后不佳，死亡率極高；其次，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Cui等[8]研究發(fā)現(xiàn)19.1%的患者合并腦炎，其中有44.7%的患者最終死亡，他們認(rèn)為合并腦炎的患者的病死率明顯升高；另外，死亡患者較好轉(zhuǎn)患者病毒載量更高，是預(yù)后重要預(yù)測(cè)因素，機(jī)制可能是快速升高的病毒水平激活機(jī)體免疫系統(tǒng)使機(jī)體過(guò)度分泌促炎因子與抑炎因子，所形成的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致免疫功能失衡從而加速疾病的進(jìn)展。

該病無(wú)特效藥，且治療原則以對(duì)癥支持治療為主，臨床上對(duì)于危重患者的救治，主要致力于注重早期診斷和及時(shí)的對(duì)癥治療，目前還沒(méi)有找到針對(duì)該病毒的特效藥物。

法維拉韋為全新的核苷類廣譜抗RNA 病毒藥物，目前公認(rèn)的機(jī)制是選擇性抑制與流感病毒復(fù)制相關(guān)的RNA 聚合酶。法維拉韋口服吸收良好，人單次口服 400 mg 生物利用度大于90%，吸收后迅速分布于包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的全身組織，主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。臨床上具有較好的抗病毒療效，不良反應(yīng)小，耐受性好，臨床已應(yīng)用于成人新型或復(fù)發(fā)流感的治療（僅限于其他抗流感病毒藥物治療無(wú)效或效果不佳時(shí)用）。SFTSV為單股負(fù)鏈 RNA 病毒，從機(jī)制上講，法維拉韋對(duì)新型布尼亞病毒具有潛在的抗病毒作用。多個(gè)臨床研究表明，法維拉韋對(duì)埃博拉病毒有效，而對(duì)如布尼亞病毒、狂犬病毒、黃病毒、沙粒病毒等其他多種RNA病毒的研究尚處于體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[9]。

該病例患者為老年女性，有田間勞作史，合并高血壓基礎(chǔ)疾病，來(lái)院時(shí)合并多臟器損傷，并伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可評(píng)估為重癥患者，該類患者死亡率極高，入院后積極給予對(duì)癥支持治療，并征得家屬同意盡早使用法維拉韋抗病毒治療，使病毒量快速下降，取得了良好的治療效果，并未觀察到特殊的不良反應(yīng)，可見，法維拉韋有望成為抗新型布尼亞病毒治療的新選擇，為重癥患者帶來(lái)希望，但其對(duì)于老年人用藥的臨床資料有限，用藥期間仔細(xì)評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)，給藥時(shí)需密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，其有效性、安全性仍需要進(jìn)一步的大樣本臨床研究結(jié)果證實(shí)。