糖尿病足骨髓炎的診斷和治療

吳語(yǔ)，王波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400000 ）

0 引言

糖尿病足骨髓炎(diabetic foot osteomyelitis，DFO)是指有足部風(fēng)險(xiǎn)(即缺血性、神經(jīng)性或神經(jīng)-缺血性)的糖尿病患者涉及踝以下骨和關(guān)節(jié)的所有感染，通常是由于軟組織感染(感染的糖尿病足潰瘍)擴(kuò)散到下層的骨和關(guān)節(jié)[1][2]。DFO在糖尿病足潰瘍中的比例約為20%，是一種難以診治的感染，并且與復(fù)發(fā)率、住院率、截肢率、死亡率以及醫(yī)療費(fèi)用的升高相關(guān)[3-4]。此外，DFO的最佳治療方案仍然存在爭(zhēng)議，例如抗生素的選擇、給藥的方式、抗感染的療程以及是否去除感染骨[5]。

1 DFO的診斷

1.1 臨床評(píng)估

DFO的診斷通常始于臨床疑診。由于糖尿病神經(jīng)病變或外周血管疾病存在于大多數(shù)骨髓炎患者中，導(dǎo)致感染的臨床癥狀和體征可能是缺如的[6]；有如下臨床特征一條或以上時(shí)應(yīng)高度懷疑存在DFO。

A、潰瘍位于骨隆起處[7]；

B、潰瘍底部可見(jiàn)骨暴露[7]；

C、復(fù)發(fā)或多發(fā)的潰瘍[7]；

D、香腸趾（腳趾嚴(yán)重發(fā)炎；關(guān)節(jié)皺褶消退)[8]；

E、持續(xù)存在的竇道[9]；

F、長(zhǎng)期存在的潰瘍；足部軟組織炎癥或皮膚潰爛持續(xù)一周或更長(zhǎng)時(shí)間[10]；

G、有充足血液供應(yīng)的潰瘍?cè)谶m當(dāng)?shù)膫谧o(hù)理和減壓治療六周后仍未愈合[11]；

H、清創(chuàng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)骨碎片[12]。

另外初步臨床評(píng)估時(shí)，對(duì)感染深度的評(píng)估很重要，因?yàn)檫@已被證明與足部潰瘍的治療結(jié)果顯著相關(guān)[13]，由于潰瘍的深度很難在有覆蓋的老繭或壞死的情況下確定，所以應(yīng)在清創(chuàng)后進(jìn)行檢查[14]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1 血細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate ，ESR）

van Asten等的一篇薈萃分析表明，在炎癥標(biāo)志物中，ESR是鑒別DFO的最佳炎癥標(biāo)志物[15]。另外一項(xiàng)研究對(duì)比了有和沒(méi)有骨髓炎患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，以ESR≥為65 mm/h，潰瘍大小為≥2cm2，診斷骨髓炎的敏感度為83%，特異度為77%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80%，陰性預(yù)測(cè)值為81%[16]。目前已達(dá)成共識(shí)，ESR>70 mm/h時(shí)患骨髓炎的可能性大[17]。然而，需要注意的是ESR正常時(shí)亦可能存在骨髓炎[15]。

1.2.2 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein ，CRP)

最近一篇回顧性文章指出，CRP>7.9mg/dL是預(yù)測(cè)骨髓炎的最佳臨界點(diǎn)，CRP閾值為7.9 mg/dL，敏感性為49%(95%置信區(qū)間，41~57)，特異性為80%(95%置信區(qū)間，74~86)；在ESR值較高的患者中，CRP有助于區(qū)分骨髓炎和軟組織感染[18]。

1.2.3 降鈣素原（procalcitonin，PCT）

一項(xiàng)研究分析了DFO診斷和隨訪的炎癥標(biāo)志物，表明PCT是早期診斷骨髓炎的最佳炎癥標(biāo)志物[19]，然而普遍研究表明降鈣素原在DFO診斷中的價(jià)值不大，且成本效益較低。

1.2.4 腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor alfa ，TNF-α）和白介素-6（interleukins-6，IL-6）

一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示TNF-α水平升高可能與骨髓炎的組織病理學(xué)改變有直接關(guān)系，在細(xì)菌性骨髓炎中IL-6的局部釋放也增加；一組作者利用金黃色葡萄球菌致小鼠骨髓炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，局部IL-6在感染后早期升高而后下降，腫瘤壞死因子-α在感染后3-28天仍然升高[20]。

總的來(lái)說(shuō)，目前的研究證實(shí)ESR可用于診斷DFO，但沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持其他標(biāo)志物[15]。此外，臨床醫(yī)生仍然面臨的一個(gè)問(wèn)題，如何使用這些炎癥標(biāo)志物來(lái)評(píng)估DFO的治療效果，盡管美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)指南建議，先前升高的炎癥標(biāo)志物降低有助于指導(dǎo)停用抗生素治療，但沒(méi)有提供停用抗生素治療的具體標(biāo)準(zhǔn)[21]，未來(lái)需要更多的研究來(lái)提供此參考標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 微生物病原學(xué)和組織病理學(xué)

1.3.1 微生物病原學(xué)

大多數(shù)DFO病例是多菌性的，最初常見(jiàn)的病原菌為革蘭陽(yáng)性菌，如金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）；和β-溶血性鏈球菌，如A組鏈球菌 (化膿性鏈球菌)、B組鏈球菌 (無(wú)乳鏈球菌)、C組或G組鏈球菌。當(dāng)潰瘍變得慢性時(shí)，可能含有失活的壞死組織，并被革蘭陰性菌(如銅綠假單胞菌)、腸桿菌科(包括大腸桿菌、變形桿菌和克雷伯氏菌)以及厭氧菌(如類桿菌和梭狀芽孢桿菌）所占據(jù)。隨著住院和廣譜抗生素的治療，潰瘍菌群可能會(huì)改變，出現(xiàn)耐藥的病原體[22]。我國(guó)生活在溫暖氣候中的患者，革蘭陰性菌更為常見(jiàn)[23]。

1.3.2 如何明確感染病原體

明確糖尿病足感染的病原體是很重要的，因?yàn)殚L(zhǎng)期抗菌治療的方案需根據(jù)微生物敏感性選擇。骨組織活檢是確診DFO的金標(biāo)準(zhǔn)[24]，該方法診斷DFO的敏感性為92%，特異性為60%[25]。組織標(biāo)本使用16S rRNA測(cè)序比傳統(tǒng)培養(yǎng)的厭氧菌和革蘭陽(yáng)性菌的檢出率更高[26]。然而需要注意的是傷口定植菌群和皮膚共生菌的污染可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，而取標(biāo)本前的抗生素治療、斑片狀感染或難以培養(yǎng)的微生物可能會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果[24]。大多數(shù)情況下臨床醫(yī)師無(wú)法完成標(biāo)準(zhǔn)的骨組織活檢，Malone等指出清創(chuàng)后的深潰瘍活組織培養(yǎng)結(jié)果與骨組織活檢結(jié)果有良好的相關(guān)性(34例中有25例，73.5%，P<.001)，為檢測(cè)可能導(dǎo)致骨感染的病原體提供了一種靈敏的方法，在不能進(jìn)行骨組織活檢的情況下，幫助選擇抗生素[27]。

骨外黏液樣軟骨肉瘤（extraskeletal myxiod chondrosarcoma，EMC）是一種極為罕見(jiàn)的軟組織惡性腫瘤，具有多向分化的潛能，2013版WHO軟組織腫瘤分類將其歸為分化不確定的軟組織腫瘤[1]。其發(fā)病率約占軟組織肉瘤的2.3%，發(fā)病年齡譜系較廣，但以35歲以上成年人為主，發(fā)病高峰年齡50～70歲，男女比例2：1[2][3]。多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢生長(zhǎng)的腫塊，多發(fā)生于深部軟組織，可伴有局部疼痛，近關(guān)節(jié)處腫物可致活動(dòng)受限，可發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于EMC的影像學(xué)資料較少，大部分為個(gè)例報(bào)道，其CT表現(xiàn)主要為分葉狀黏液豐富腫瘤，常不伴有鈣化且不侵犯骨組織[4][5]。

1.3.3 病理組織變化

陽(yáng)性病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)包括炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和漿細(xì)胞)聚集、骨小梁侵蝕、骨髓改變(脂肪壞死、水腫、纖維化和反應(yīng)性骨形成)[28]，根據(jù)骨組織活檢中出現(xiàn)的細(xì)胞群和組織病理學(xué)變化通常分為四種類型：（1）急性骨髓炎；（2）慢性骨髓炎；（3）急性慢性骨髓炎；（4）纖維化期[29]。

1.4 影像學(xué)檢查

1.4.1 X線平片

X線平片是首選的影像學(xué)檢查；骨髓炎在X線平片上通常表現(xiàn)為骨皮質(zhì)破壞、骨膜升高、死骨和骨的嚴(yán)重破壞；然而，這些影像學(xué)改變通常在骨感染發(fā)生后10-14d才出現(xiàn)。這使得在感染早期診斷敏感性較低；因此，建議在開(kāi)始時(shí)做X線平片檢查，兩周后再做一次，如果患者隨訪中沒(méi)有影像學(xué)改變，則不太可能患有骨髓炎，如果出現(xiàn)骨侵蝕，則很可能患有骨髓炎[30]。大多數(shù)作者一致認(rèn)為，在骨組織活檢陽(yáng)性且X線平片有影像學(xué)改變(敏感度為97%、特異度為92%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97%、陰性預(yù)測(cè)值為93% )的情況下，可以明確診斷DFO[31]。

1.4.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

MRI通常被認(rèn)為是用于診斷骨髓炎的檢查中最準(zhǔn)確的影像檢查，尤其是在早期，可以在發(fā)病的3-5d內(nèi)發(fā)現(xiàn)骨髓炎；此外，MRI還可以評(píng)估受感染軟組織的范圍和深度，能發(fā)現(xiàn)壞死骨、竇道或膿腫[32]。因此，在骨髓炎的診斷上，MRI優(yōu)于骨掃描。在骨髓炎的病例中，MRI通常表現(xiàn)為T1加權(quán)低信號(hào)，T2加權(quán)高信號(hào)；但患肢嚴(yán)重缺血時(shí)MRI的特征表現(xiàn)會(huì)降低[17]。

1.4.3 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）

CT在骨髓炎診斷中的作用是有限的，雖然CT在發(fā)現(xiàn)壞死骨碎片方面優(yōu)于MRI，但其總體價(jià)值一般低于其他影像檢查，CT只能用來(lái)確定骨破壞的程度，指導(dǎo)骨活組織檢查的操作，或?qū)RI有禁忌證的患者[33]。

1.4.4 其他影像學(xué)檢查

臨床評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和X線平片的組合足以用于DFO的診斷，無(wú)需額外的檢查，當(dāng)這些檢查的結(jié)果是陰性或相互矛盾時(shí)，其他影像學(xué)檢查可能是必要的。18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18fluoro-deoxyglucose positron-emission tomography coupled with computed tomography，F(xiàn)DG-PET）是一種較新的技術(shù)，在DFO的少數(shù)研究中普遍顯示出良好的性能特點(diǎn)，但由于缺乏可用性和成本較高，使用受到限制。而另一個(gè)較新的技術(shù)，白細(xì)胞標(biāo)記單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影/計(jì)算機(jī)斷層攝影（white blood cell single-photon emission computed tomography/computed tomography ，SPECT-CT） 也很有前途，一項(xiàng)回顧性研究表明SPECT-CT對(duì)DFO診斷的準(zhǔn)確性與MRI相似[34]；當(dāng)SPECT-CT與床邊經(jīng)皮骨穿刺聯(lián)合使用時(shí)，55%的疑似病例不需要抗生素治療[35]；且SPECT-CT可以評(píng)估抗生素治療結(jié)束時(shí)DFO的治療效果[36]。

2 DFO的治療

DFO治療的主要目的是降低截肢率（即使是微小的截肢）以及改善導(dǎo)致DFO反復(fù)發(fā)作的足部生物力學(xué)異常[37]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，66.9%的病例只用抗生素治療，13.9%的病例需要截肢，其中1.5%的病例需要進(jìn)一步截肢[38]?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)證明初始保守手術(shù)或初始藥物治療都有良好結(jié)果；選擇通常是基于治療臨床醫(yī)生的專業(yè)和偏好[39]。

2.1 內(nèi)科治療

一項(xiàng)回顧性研究表明，幾乎三分之二的骨髓炎患者在沒(méi)有接受外科骨切除的情況下能夠痊愈[40]。對(duì)于無(wú)缺血性或壞死性軟組織感染的神經(jīng)性前足潰瘍合并骨髓炎患者，抗生素治療和手術(shù)治療在治愈率、愈合時(shí)間和近期并發(fā)癥方面具有相似的療效[2]。同時(shí)內(nèi)科治療可以避免住院，避免外科手術(shù)帶來(lái)的高昂費(fèi)用、術(shù)后并發(fā)癥以及手術(shù)導(dǎo)致的生物力學(xué)改變[39]。因此我們可以選擇初始內(nèi)科治療。

Senneville等對(duì)50名接受非手術(shù)治療的DFO患者進(jìn)行了回顧，發(fā)現(xiàn)只有基于骨組織活檢的抗生素治療才是顯著預(yù)測(cè)緩解的因素[41]；最近一篇綜述闡述，通過(guò)骨組織活檢明確骨髓炎感染的病原菌可能有助于選擇最佳的抗生素方案，以避免截肢[24]。而一項(xiàng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療和骨組織活檢培養(yǎng)結(jié)果相關(guān)性研究表明，僅16例(22.3%)患者的骨活組織檢查結(jié)果對(duì)經(jīng)驗(yàn)性使用的抗生素敏感，56例(77.8%)患者對(duì)所使用的抗生素表現(xiàn)出耐藥性[42]。因此建議在抗生素治療之前確保骨髓炎的診斷，并進(jìn)行骨組織活檢以減少耐藥性的產(chǎn)生。

如果病原體對(duì)所使用的抗生素敏感，抗生素的給藥途徑(口服和靜脈注射)不會(huì)影響疾病緩解率；在出現(xiàn)不良反應(yīng)或雙重感染的人數(shù)方面也沒(méi)有任何差異[43]。

而抗生素在骨組織濃度被認(rèn)為是骨髓炎治療成功的決定因素[44]，應(yīng)該優(yōu)先選擇那些在骨中擴(kuò)散程度較高(即骨血比>0.3)且具有良好口服生物利用度(即>90%)的抗生素。有趣的是，骨與血清濃度比最高的抗生素(即氟喹諾酮類、磺胺類、環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、呋西地酸和惡唑烷酮類)也是口服生物利用度最高的抗生素，這使得這些藥物適合長(zhǎng)期治療骨髓炎門診患者[45]。當(dāng)患者的病情有所改善時(shí)，可以及早使用這些抗生素進(jìn)行口服治療，這有助于縮短住院時(shí)間。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較了DFO6周和12周抗生素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非手術(shù)治療的患者抗生素治療6周足夠了，更長(zhǎng)的抗生素使用周期，并不能帶來(lái)緩解率的提高[46]。

2.2 外科治療

當(dāng)有如下情況是需選擇外科手術(shù)干預(yù)：(1)有緊急手術(shù)指針，包括壞死性筋膜炎、深層軟組織膿腫或壞疽[47]；(2)對(duì)合理選擇的抗生素治療無(wú)效果(無(wú)論是臨床表現(xiàn)還是影像學(xué)表現(xiàn))[48]。這些患者手術(shù)治療的延誤會(huì)導(dǎo)致軟組織和骨的破壞，感染的擴(kuò)散，甚至截肢。

近年出現(xiàn)了一種新的外科概念：保守手術(shù)。保守手術(shù)是一種只切除感染骨，而不需要進(jìn)行任何截肢，并結(jié)合抗生素治療的手術(shù)，是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，因?yàn)樗梢詼p少足部生物力學(xué)的變化，并最大限度地縮短抗生素治療的持續(xù)時(shí)間[49]。保守性手術(shù)失敗定義為需要進(jìn)行任何足部截肢，通常發(fā)生在兩種情況:(1)在初始手術(shù)期間無(wú)法進(jìn)行保守性手術(shù)；(2)在初始保守手術(shù)后需要進(jìn)行截肢[50]。

2.3 局部抗生素治療

局部抗生素治療是一種很有前景的新治療方法，它可以繞過(guò)患肢灌注不足導(dǎo)致抗生素不到達(dá)感染骨這個(gè)難題，同時(shí)還具有降低截肢率，減短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用等優(yōu)點(diǎn)[3]。目前常見(jiàn)的局部抗生素治療為負(fù)載抗生素的生物復(fù)合材料，一項(xiàng)多中心回顧性研究證明，使用可吸收的生物復(fù)合材料的局部抗生素輔助治療可以使糖尿病足骨髓炎達(dá)到90%的治愈率，其中可吸收硫酸鈣/羥基磷灰石生物復(fù)合材料可以作為有效的空洞填充物，填充切除后的死腔，防止再感染，避免多次手術(shù)[51]。然而生物復(fù)合材料有許多局限性，如：攜帶的抗生素量少，可能存在細(xì)胞毒性，可能加重局部感染等；因此，Geraghty提出了一種新的局部抗生素治療方法：骨內(nèi)注射，通過(guò)骨內(nèi)注射系統(tǒng)的端口將抗生素直接注入感染骨，可使抗生素在感染骨維持持續(xù)高濃度，但目前還沒(méi)有對(duì)此方法進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)[3]。

3 小結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，截止到目前的文獻(xiàn)支持骨組織活檢是確診DFO的金標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)準(zhǔn)的骨組織活檢的不能完成時(shí)，我們可以選擇臨床評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和X線平片的組合診斷DFO。而DFO治療的通常在內(nèi)科治療和手術(shù)治療中選擇；內(nèi)科治療可能出現(xiàn)長(zhǎng)療程使用抗生素的不良反應(yīng)；而手術(shù)治療可能出現(xiàn)高復(fù)發(fā)率及術(shù)后并發(fā)癥。局部抗生素治療是一種可期待的方法，其可繞過(guò)一些抗生素治療和手術(shù)治療的限制。