中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

鄭秋霞，姜楓

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎( ulcerative colitis，UC)是一種影響結(jié)腸的慢性非特異性腸道炎性疾病，其病因尚不明確且發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷上升。流行病學(xué)調(diào)查顯示，UC的發(fā)病率與地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展?fàn)顩r密切相關(guān)，且隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展呈快速上升趨勢，比如，歐洲的發(fā)病率（西歐：9.8/100000人年；東歐：4.6/100000人年）高于南美洲（4.3-5.3 / 100000人年），而南美洲又高于我國（1.18/100000人年），就我國而言，經(jīng)濟發(fā)達(dá)的東南部地區(qū)炎癥性腸病發(fā)病率較高，如廣州和香港，已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦拔鞣交钡纳罘绞?，發(fā)現(xiàn)該疾病的風(fēng)險高于其他地區(qū)[1-3]。近年來，中醫(yī)藥在潰瘍性結(jié)腸炎的治療方面做出了卓越的貢獻(xiàn)，可緩解西藥帶來的不良反應(yīng)，降低UC復(fù)發(fā)率，提升治療安全性等作用。本文主要對中醫(yī)藥常見的治療手段（比如中藥、方劑、外治等）對潰瘍性結(jié)腸炎的作用機制及MAPK通路與UC之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，為中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎作用機制的深入研究提供新的方向。

1 中醫(yī)藥治療UC

1.1 常見中藥治療UC

常用于治療UC的中藥有：白芍、黃芩、黃連、白頭翁、葛根等。

楊艷麗等[4]研究發(fā)現(xiàn)白芍藥效成分白芍總苷（TGP）可能通過抑制mTOR/HIF-1α通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制EAE小鼠炎性因子水平,調(diào)節(jié)免疫功能,改善神經(jīng)功能。

朱磊等[5]利用不同劑量黃芩苷干預(yù)TNBS法制備大鼠UC模型，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能劑量依賴性地抑制IL-6的分泌,降低PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平降低，降低結(jié)腸組織COX-2、β-catenin、Caspase-9、Fas L的蛋白表達(dá)，從而減輕大鼠UC的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用。

Zhang X等[6]研究發(fā)現(xiàn)黃連提取物鹽酸小檗堿能夠顯著增加短鏈脂肪酸(SCFA)濃度，SCFA能緩解炎癥、保護(hù)腸道屏障功能，且SCFA攝入量的增加有益于結(jié)腸炎臨床治療。

張勇等[7]研究顯示白頭翁皂苷B4治療UC大鼠結(jié)腸炎發(fā)揮其抗炎作用，白頭翁皂苷B4能抑制結(jié)腸中炎癥因子IL-6、TNF-α的釋放，調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2通路抑制上皮細(xì)胞凋亡，修復(fù)大鼠結(jié)腸組織中潰瘍灶，保護(hù)結(jié)腸黏膜屏障的完整，達(dá)到治療目的。

石海杰等[8]研究表明葛根提取物具有改善UC模型大鼠一般狀況及黏膜保護(hù)作用，其機制可能與下調(diào)p38 MAPK、NF-κBp65和上調(diào)PPAR γ蛋白表達(dá)有關(guān)。

1.2 常見方劑治療UC

常見方劑有芍藥湯、白頭翁湯、葛根芩連湯、參苓白術(shù)散、痛瀉要方等。

張廣茹[9]將98例UC患者作為研究對象，觀察UC患者經(jīng)芍藥湯加味干預(yù)后的治療效果及芍藥湯加味對UC作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，觀察組UC患者血清中炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-8 明顯降低，表明芍藥湯加味作用機制可能是通過抑制炎癥因子TNF-α、IL-8 表達(dá)，從而促進(jìn)UC患者結(jié)腸黏膜愈合及潰瘍修復(fù)，改善臨床癥狀。

魏永輝等[10]研究白頭翁湯加減治療UC的作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白頭翁湯加減治療UC的作用機制主要是調(diào)節(jié)UC的IL-23/IL-17軸平衡,抑制腸道炎性反應(yīng),改善機體免疫功能,最終提高療效。

高東等[11]運用葛根芩連湯聯(lián)合美沙拉嗪治療101例UC患者，結(jié)果顯示治療后觀察組IL-8、IL-6、TNF-α水平低于對照組，表明其作用機制可能是通過抑制炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)UC患者免疫功能。

陳天杰等[12]使用參苓白術(shù)散對53例慢性復(fù)發(fā)性UC患者進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可提高臨床治療效果，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)β2AR/β-arrestin2/NF-κB信號通路，抑制IL-1β、TNF-α、IGF-1、MMP-9等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)腸黏膜損傷修復(fù)，降低復(fù)發(fā)率，從而發(fā)揮其治療作用。

俞媛等[13]將40例UC患者分成觀察組和對照組，觀察組予痛瀉要方聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片進(jìn)行干預(yù)，觀察組患者的CD4+、CD4+/ CD8+、NK以及 Occludin、Claudin-1的表達(dá)量高于對照組,表明痛瀉要方可以提高UC患者機體免疫功能,抑制局部炎癥,促進(jìn)腸黏膜屏障功能修復(fù)。

1.3 常見外治治療UC

治療UC的常見外治包括針刺、艾灸、灌腸、穴位貼敷、埋線等。

黃海軍等[14]研究針刺聯(lián)合芍藥湯治療UC的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率明顯高于單一組，表明針刺聯(lián)合芍藥湯可以抑制機體免疫反應(yīng)，減輕黏膜病理改變，保護(hù)結(jié)腸黏膜,改善UC患者臨床癥狀。

張曙鈴[15]研究表明采用隔藥灸為主的方法治療UC具有明顯療效，其作用機制是下調(diào)UC患者外周血Th17細(xì)胞表達(dá)水平，從而改善UC患者臨床癥狀。

房漢南等[16]研究自擬中醫(yī)湯劑灌腸對潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥反應(yīng)的影響，觀察組55例UC患者予自擬中藥灌腸方干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組炎癥因子IL-6、IL-8、CRP以及TNF-α顯著降低,表明自擬中藥灌腸方可抑制炎癥因子釋放，緩解UC患者炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線能加速UC患者炎癥物質(zhì)吸收,促使破潰腸黏膜愈合,對治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎具有明顯療效,并且安全性高、不良反應(yīng)發(fā)生率低[17-18]。有研究報道穴位貼敷治療UC的作用機制可能是提高血清抑炎因子TGB-β、IL-4以及IL-10水平，抑制促炎因子IL-23、IL-7、IFN-γ表達(dá)[19]。

2 MAPK通路

絲裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPK）是一種高度保守的絲氨酸蛋白酶，參與介導(dǎo)細(xì)胞分化，增殖，分裂和凋亡的過程。有研究發(fā)現(xiàn)MAPK途徑在三級激酶級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,靶向MAPK信號傳導(dǎo)途徑被認(rèn)為是用于管理腸道炎癥有吸引力的治療策略[20-21]。當(dāng)MAPK級聯(lián)反應(yīng)受到破壞時，會導(dǎo)致糖尿病、癌癥、自身免疫性疾病等疾病的發(fā)生[22]。MAPK通路包括了JNK/SAPK信號通路、ERK1/2信號通路、p38-MAPK信號通路、ERK5信號通路等四個信號通路[23]。

2.1 JNK/SAPK信號通路

JNK/SAPK信號通路即c-Jun氨基末端蛋白激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶信號通路，cJun 氨基末端蛋白激酶（The cJun NH2-terminal kinase，JNK）是有三個獨立基因編碼，參與控制細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞遷移等多個細(xì)胞過程，它又稱為應(yīng)力激活蛋白激酶（SAPK）[24]。已知JNK有三種同工型，分別是JNK1、JNK2、JNK3。Chromik AM等在研究DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中JNK1和JNK2亞型的個體貢獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)JNK1和JNK2的基因缺失加劇了DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎[25]。郭燦璨等[26]研究發(fā)現(xiàn)miR-21及JNK/AP-1信號通路參與UC小鼠的發(fā)病，其發(fā)病機制可能是由于高表達(dá)的p-c-Jun蛋白及c-Jun mRNA促使轉(zhuǎn)錄因子AP-1與炎性因子的啟動子區(qū)域AP-1位點結(jié)合，從而調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致UC的發(fā)生。趙翠娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)JNK選擇性抑制劑SP600125可以干預(yù)DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，干預(yù)機制可能是通過阻止c-Jun氨基末端激酶磷酸化來降低促炎因子TNF-α、IL-6的表達(dá)，從而降低UC小鼠疾病活動度及改善UC小鼠腸黏膜病變。

2.2 ERK1/2信號通路

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（the extracellular signal-regulated kinases 1/2），即ERK1、ERK2，是由兩個獨立基因編碼的進(jìn)化保守激酶，又可以稱為MAPK3和MAPK1，它們參與了包括增殖，炎癥和細(xì)胞代謝等在內(nèi)的多種細(xì)胞過程[24]。有研究報道ERK1/2信號通路參與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)細(xì)胞因子的驅(qū)動[28]。李麗樂等[29]研究麥纖散治療UC大鼠結(jié)腸炎的作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)麥纖散中劑量組大鼠結(jié)腸組織中ERK1 mRNA、ERK2 mRNA明顯增加，麥纖散高劑量組大鼠結(jié)腸組織中ERK1 mRNA也顯著增加，由此認(rèn)為麥纖散的干預(yù)可能強化了ERK1/2通路的活化，上調(diào)ERK1/2 mRNA表達(dá)水平，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的分化增殖，修復(fù)受損腸道黏膜，從而改善UC大鼠結(jié)腸炎癥狀。朱向東等[30]通過觀察痛瀉要方對UC大鼠結(jié)腸組織ERK1、ERK2基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)痛瀉要方治療UC的作用機制可能是以激活ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來加強腸黏膜自我修復(fù)功能，從而達(dá)到目的。

2.3 p38-MAPK信號通路

p38 MAPKs家族是由四個具有不同組織表達(dá)模式的不同基因編碼，它包括p38α、β、γ和δ等四個成員。因p38 MAPK家族可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子水平，所以p38 MAPK家族參與控制全身性炎癥反應(yīng)[24]。李亞蘭[31]在研究葛根芩連湯治療UC的作用機制發(fā)現(xiàn)，與正常組、模型組相比，葛根芩連湯各劑量組小鼠結(jié)腸組織中的MMP-9 mRNA以及炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)顯著下降，而閉合蛋白(Occludin)、閉鎖連接蛋白-1(ZO-1)的明顯增多，表明葛根芩連湯能夠修復(fù)腸道黏膜屏障功能，對UC的作用機制是下調(diào)IL-1β、TNF-α、MMP-9的表達(dá)，阻斷p38 MAPK信號通路的激活，增加TJ蛋白的表達(dá)，從而減輕腸道炎癥反應(yīng)達(dá)到治療UC的目的。楊強等[32]利用雷公藤多苷 (TWP) 干預(yù)TNBS/乙醇灌腸法誘導(dǎo)的UC大鼠結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)炎癥活動時均顯示上調(diào)的TNF-α、IL-1β、Fas L以及MAPK14 (p38α)經(jīng)過TWP干預(yù)后明顯下調(diào)，表明TWP能夠改善UC大鼠的結(jié)腸炎癥活動, 且可能是通過調(diào)控Fas/FasL系統(tǒng)及p38 MAPK信號通路來發(fā)揮抗炎作用。陳賽等[33]研究白芍七物顆粒對UC大鼠的防治作用及相關(guān)通路的影響，結(jié)果表明白芍七物顆粒可能通過下調(diào)大鼠結(jié)腸組織中P38 MAPK表達(dá)及ROS和NOXs的生成水平，阻止P38MAPK的激活，抑制促炎因子IL-1β的釋放，改善腸道炎癥。姜小艷等[12]研究發(fā)現(xiàn)理腸湯通過降低UC大鼠結(jié)腸組織中P38蛋白表達(dá)水平，抑制P38-MAPK信號通路，從而干預(yù)UC的發(fā)生發(fā)展。

2.4 ERK5信號通路

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5）又稱為大促分裂原激活蛋白激酶1（BMK1），是由氨基末端激酶結(jié)構(gòu)域組成，具有相對較大的羧基末端，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化等細(xì)胞過程[35]。目前研究認(rèn)為ERK5在心臟、骨骼肌、胎盤、肺和腎等組織中有著豐富的表達(dá)，并參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，主要包括動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化、骨重塑、神經(jīng)性疼痛、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等[36]。目前尚無ERK5與UC的相關(guān)研究，但從ERK5與NF-κB之間的聯(lián)系推測ERK5與UC也存在密切聯(lián)系，有學(xué)者認(rèn)為NF-κB信號通路是參與腸道免疫炎癥反應(yīng)的“明星通路”[37]，而ERK5位于NF-κB上游，可以調(diào)控NF-κB的活性[38]，這表明ERK5有可能成為治療UC的潛在靶點。對于ERK5在炎癥中是抗炎作用還是促炎作用，不同學(xué)者有不同觀點，Wilhelmsen K等認(rèn)為ERK5在炎癥中發(fā)揮的是促炎作用，并且ERK5是引起炎性危重疾病的各種疾病的潛在治療靶標(biāo)[39]。

3 小結(jié)

綜上，在各種治療方法中，其作用機制多以抑制炎癥因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)為主，相關(guān)炎癥因子有IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α；其次是上調(diào)外周血中T細(xì)胞表達(dá)水平，提高機體免疫功能。在MAPK通路中，JNK/SAPK信號通路、p38-MAPK信號通路參與UC的發(fā)病，阻止JNK、P38MAPK的激活，可有效減輕腸道炎癥反應(yīng)；相反，促使ERK1/2信號通路活化有利于結(jié)腸黏膜自我修復(fù)，改善腸道炎癥反應(yīng)；對于ERK5通路，它可能是治療UC的潛在作用靶標(biāo)，還需要后續(xù)研究進(jìn)行佐證。