腦出血的內(nèi)科治療進(jìn)展

陳曉玲，余巨明，黃泗霖

（1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000；2.三臺縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 綿陽 621000）

0 引言

腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，約占我國腦卒中的18.8%~47.6%[1]，發(fā)病率高，急性期病死率為30%~40%[2]。并且不容樂觀的是，中國國家卒中登記研究(China National Stroke Registry, CNSR)顯示，46%的ICH住院患者在發(fā)病1年時死亡或嚴(yán)重殘疾[3]。除外科手術(shù)外，腦出血的內(nèi)科治療尚無特效藥物。

1 一般治療

1.1 病情監(jiān)測

腦出血早期病情具有不穩(wěn)定性，急性期血腫擴(kuò)大最常發(fā)生在腦出血最初的24h內(nèi)，尤其是6h超急性期，而一般情況下血腫的擴(kuò)大與早期神經(jīng)功能缺損及預(yù)后密切相關(guān)[4]。因此，急性腦出血應(yīng)常規(guī)予以持續(xù)心電監(jiān)測、指脈氧監(jiān)測，并積極進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評估。腦出血患者應(yīng)盡早完善心電圖，持續(xù)心電監(jiān)測24h及以上，避免或謹(jǐn)慎使用可加重心臟負(fù)擔(dān)或誘發(fā)嚴(yán)重心律失常的藥物。

1.2 呼吸及吸氧

急性腦損傷患者長時間的低氧狀態(tài)可能會導(dǎo)致大腦繼發(fā)性損傷， 腦出血患者的氧飽和度需維持在94%以上，嚴(yán)重呼吸功能障礙者必要時行氣管插管、氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸等氣道支持[5]。

2 鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛

腦出血患者由于出血擠壓正常腦組織、顱內(nèi)壓升高，故常有頭痛癥狀，加上一些醫(yī)源性的不良刺激等因素，導(dǎo)致氧耗量增加、過度應(yīng)激反應(yīng)、血壓波動大、顱內(nèi)壓異常升高，甚至血腫擴(kuò)大、再出血、神經(jīng)功能惡化等不良后果[6]。短期合理的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可以減輕患者頭痛癥狀帶來的痛苦，也可以幫助更好的控制血壓、降低再出血率、預(yù)防腦疝形成。神經(jīng)重癥患者使用鎮(zhèn)靜劑也有壞處，如神經(jīng)預(yù)測準(zhǔn)確性降低、低血壓導(dǎo)致腦低灌注，應(yīng)權(quán)衡利弊。

3 血壓

在腦出血的早期，多數(shù)患者血壓明顯升高，而血壓升高（大于180mmHg）與血腫擴(kuò)大和預(yù)后不良密切相關(guān)[7]。INTERACT2得出強(qiáng)化降壓治療不能改變死亡率及嚴(yán)重致殘率，收縮壓變異性越大，預(yù)后越差[8]。目前對于腦出血強(qiáng)化降壓后的腦血流灌注是否受影響的看法尚不完全一致，有研究結(jié)果[9]顯示，過快、過低的降血壓會使腦血流自動調(diào)節(jié)功能嚴(yán)重?fù)p害，最終導(dǎo)致腦血流灌注不足，發(fā)生腦缺血事件和神經(jīng)功能惡化。

4 血糖

大多數(shù)研究表明，腦出血患者血糖存在應(yīng)激性升高，其死亡率和致殘率明顯高于血糖正常的患者[10]。有研究[11]表明，入院血糖水平可獨(dú)立預(yù)測斑點(diǎn)征，而斑點(diǎn)征與早期血腫擴(kuò)大有關(guān)。血糖水平作為可控制因素，腦出血患者可將血糖控制在7.8~10.0 mmol/L[12]，且需注意血糖的變異性，積極評估糖尿病診斷條件。

5 止血

重組Ⅶa因子(recombinant factor Ⅶa, rFⅦa)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[13]結(jié)果表明，腦出血發(fā)病后4h內(nèi)使用rFⅦa 24h內(nèi)出血量減少，但不能改善臨床預(yù)后，且嚴(yán)重動脈栓塞不良事件明顯增多。中國腦出血診治指南(2019)[12]指出，關(guān)于rFⅦa治療腦出血的療效尚不明確，且可能增加血栓栓塞事件的發(fā)生率，故不推薦常規(guī)使用，同時指出特定的腦出血亞組是否可能獲益有待研究。

近年來研究[14]結(jié)果顯示，急性期短時間應(yīng)用氨基己酸可降低動脈瘤破裂引起蛛網(wǎng)膜下腔出血的再出血率，且無明顯的缺血性事件和血栓并發(fā)癥。Piriyawat等[15]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，氨基己酸并不能有效減少血腫擴(kuò)大的發(fā)生，可能是錯過了氨基己酸治療腦出血的最佳時間窗。TICH-2研究[16]結(jié)果顯示，腦出血使用氨甲環(huán)酸，第7天時死亡率及血腫擴(kuò)大的發(fā)生率較低，但并不能改善90天時的主要結(jié)局。一項(xiàng)研究[17]與上述結(jié)果不同，腦出血使用氨甲環(huán)酸可明顯改善90天時轉(zhuǎn)歸，未發(fā)現(xiàn)靜脈血栓栓塞、缺血事件和癲癇發(fā)作等不良事件。氨甲環(huán)酸治療腦出血安全性高且價格低廉，是阻止早期血腫擴(kuò)大的可選治療方案[18]，但其長期獲益尚不確切，仍需大量的臨床研究。

血凝酶具有類凝血激酶樣作用，在完整無破損的血管內(nèi)無促進(jìn)血小板聚集的作用，也不激活血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子(因子ⅩⅢ)，因此血凝酶不會增加血栓形成或彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的發(fā)生風(fēng)險。相關(guān)研究結(jié)果[19]顯示，腦出血患者采用圍手術(shù)期血凝酶治療，可明顯促進(jìn)血腫腔內(nèi)殘余積血量的減少，改善近遠(yuǎn)期療效，且不影響血小板、凝血功能和肝腎功能，具有較高的藥物安全性。一項(xiàng)研究[20]結(jié)果顯示，院前急救使用血凝酶比氨甲環(huán)酸的止血效果更好，更能改善患者神經(jīng)功能預(yù)后，且未增加血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險。

6 藥物相關(guān)性腦出血的特異性治療

6.1 口服抗凝藥(oral anticoagulants, OACs)相關(guān)腦出血

華法林是應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，其引起的華法林相關(guān)腦出血(Warfarin-associated intracerebral hemorrhage,WICH)的血腫擴(kuò)大發(fā)生率很高，死亡率可達(dá)42.3%~67%[21]。對于這種類型腦出血患者的治療，劉彬彬[22]等結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，在非必須急診手術(shù)情況下，首先需積極改善凝血功能；在必須急診手術(shù)情況下除使用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists, VKA )，還可使用濃縮凝血酶復(fù)合物(prothrombin complex concentrate, PCC)或新鮮冰凍血漿迅速改善低凝狀態(tài)。凝血酶抑制劑達(dá)比加群、直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班均屬于直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants, DOACs)，半衰期較短，范圍從5h到15h不等[23]。針對以上兩種新型口服抗凝藥物的特異性解毒藥已經(jīng)問世[24,25]，單克隆抗體片段伊達(dá)珠單抗(Idarucizumab)和改良的重組人FXA(XA因子)誘餌蛋白Andexanet Alfa分別與達(dá)比加群和利伐沙班具有高親和力，能夠在給藥數(shù)min內(nèi)逆轉(zhuǎn)患者的凝血活性。

6.2 抗血小板藥物相關(guān)腦出血

口服抗血小板藥物常用的TXA2抑制劑阿司匹林，P2Y12受體拮抗劑包括噻吩吡啶類氯吡格雷和非噻吩吡啶類替格瑞洛，磷酸二酯酶抑制劑，如雙嘧達(dá)莫、西洛他唑，其他臨床常用的抗血小板藥物還有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，如替羅非班、依替非巴肽、阿昔單抗，以上都是可逆性抗血小板藥物，停藥較短時間血小板功能可恢復(fù)正常[26]。對于該類藥物凝血功能障礙的腦出血，立即停藥的基礎(chǔ)上，輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀和新鮮血小板都能有效糾正凝血功能。另有研究表明，醋酸去氨加壓素(desmopressin acetate, DDAVP)可改善TXA2抑制劑和腺苷二磷酸受體抑制劑相關(guān)的血小板功能。隨著替格瑞洛的廣泛應(yīng)用，其拮抗劑應(yīng)運(yùn)而生，MEDI2452在實(shí)驗(yàn)豬肝切片模型中已被證明能減少替格瑞洛引起的出血[27]，在未來將成為替格瑞洛的特效解毒劑。目前可獲得的不可逆性抗血小板藥物PAR-1拮抗劑vorapaxar，其半衰期可達(dá)8d，輸注新鮮血小板也會很快被抑制。

6.3 肝素相關(guān)腦出血

臨床常用的肝素有普通肝素(unfractionated heparin,UFH)，低分子肝素(1ow-molecular weight hepafin, LMWH)如那曲肝素，戊多糖(pentasaccharides)如磺達(dá)肝素。肝素相關(guān)腦出血可使用魚精蛋白[28]逆轉(zhuǎn)凝血活性，視情況可予以活化的凝血酶原復(fù)合物(activated prothrombin complex concentrates,APCC)和rFVⅡa治療[29]。

6.4 溶栓治療相關(guān)腦出血

急性缺血性腦卒中發(fā)病4.5h內(nèi)的主要治療手段是靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen, rt-PA)，其通過降解纖維蛋白起到溶栓和抗凝的作用。在接受rt-PA治療的患者中，大約有5%的患者會出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，這已被認(rèn)定是出血的一個重要危險因素[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，濃縮纖維蛋白原是恢復(fù)卒中患者rt-PA治療后低纖維蛋白原水平的一種替代治療方案[31]。

7 并發(fā)癥的治療

7.1 腦水腫和顱內(nèi)高壓

腦出血后血腫周圍開始逐漸出現(xiàn)水腫，最常用的就是甘露醇，但是近年來有學(xué)者認(rèn)為，甘露醇因分子小可透過腦出血受損的血腦屏障，長期使用可加重局部水腫，形成顱內(nèi)壓“反跳”現(xiàn)象[32]。近些年來，高滲鹽水的降顱壓作用被逐漸重視起來，有研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的高滲鹽水不僅能夠有效地降低顱內(nèi)壓，而且可能更安全[33]。

7.2 癲癇

腦出血后的任何階段都可以出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)病7天內(nèi)為早發(fā)癲癇，發(fā)病7天后為晚發(fā)癲癇。對于腦出血后癲癇是否需要長期使用抗癲癇藥物，國內(nèi)外觀點(diǎn)尚不一致。2019年《中國腦出血診治指南》[12]推薦早發(fā)癲癇3-6個月正規(guī)抗癲癇治療，晚發(fā)癲癇與其他癲癇治療原則相同。

8 結(jié)語

綜上所述，腦出血是高致殘率和高死亡率的疾病，在外科治療手段以外，內(nèi)科治療必不可少。隨著對腦出血病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識加深，相對應(yīng)的治療越來越完善，以最大程度提高腦出血患者的生存率和生活質(zhì)量。