肝臟手術(shù)后急性腎損傷的術(shù)中危險(xiǎn)因素探討

王國偉，繆雪蓉，陶坤明，陸智杰(通信作者*)

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院麻醉科，上海 200438）

0 引言

急性腎損傷（Acute renal injury, AKI）是一種可逆性綜合征。敗血癥、大手術(shù)和腎毒性藥物是導(dǎo)致AKI的主要原因。全球每年有170萬人死于AKI，并且存活的AKI患者罹患重大疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1]。尤其是接受肝臟部分切除及肝移植術(shù)后的患者，AKI是術(shù)后主要并發(fā)癥之一。文獻(xiàn)報(bào)道在術(shù)后早期，接受原位肝移植手術(shù)患者的AKI的發(fā)生率為5%~94%，其中，約8%~17%需要腎臟替代療法（Renal replacement therapy, RRT）[2,3]。這些患者的短期死亡率高達(dá)50%[4]。肝臟手術(shù)后AKI的病因通常是多因素的，涉及許多術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的因素。其中術(shù)中危險(xiǎn)因素主要包括術(shù)中大量失血、低血壓、大量輸液、輸注血液制品、血糖波動(dòng)、術(shù)中需要夾閉肝門靜脈等造成的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和代謝機(jī)制等有關(guān)[5-7]。本文擬綜述國內(nèi)外該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，歸納和總結(jié)肝臟手術(shù)中可能導(dǎo)致術(shù)后AKI的危險(xiǎn)因素及其防治措施，以提高麻醉醫(yī)師對術(shù)中腎功能保護(hù)重要性的認(rèn)識，降低肝臟手術(shù)后AKI并發(fā)癥的發(fā)生。

1 術(shù)中低血壓

文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)中低血壓（Intraoperative hypotension, IOH）程度和低血壓持續(xù)時(shí)間與圍手術(shù)期發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，甚至與長期（≥1年）死亡率也有關(guān)系[8]。肝臟手術(shù)的特點(diǎn)是手術(shù)部位較深，操作復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間長；肝組織血液豐富，術(shù)中易出血，止血困難。因此，不同程度的低血壓在手術(shù)過程中較為常見。低血壓會導(dǎo)致機(jī)體組織氧供需失衡，引發(fā)區(qū)域性腎供氧減少，發(fā)生炎癥、缺血甚至壞死等病理生理改變，促進(jìn)AKI的發(fā)生[9]。

臨床中，低血壓的定義有不同的標(biāo)準(zhǔn)[10]。有研究者把IOH定義為收縮壓或平均血壓低于某一絕對閾值，有些則定義為相對患者基線血壓的下降百分比，還有些則綜合血壓下降、持續(xù)時(shí)間來定義低血壓。E.M.Wesselink[11]等則認(rèn)為IOH應(yīng)該是一種取決于患者特征和手術(shù)因素的動(dòng)態(tài)數(shù)值，而不是固定的、任意選擇的閾值。并提出了與器官灌注不足相關(guān)血壓的定義：平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure, MAP）<80 mmHg持續(xù)時(shí)間>10min或MAP<70mmHg持續(xù)時(shí)間<10min，終末器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)將輕度升高；MAP<（65~60）mmHg持續(xù)時(shí)間>5min或只要MAP <55~50mmHg不論時(shí)間多短，終末器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)將中度升高；MAP <65 mm Hg持續(xù)時(shí)間>20min或MAP <50mm Hg持續(xù)時(shí)間>5min, 或只要MAP <40 mm Hg無論時(shí)間多短，終末器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)將重度升高。

低血壓對腎臟灌注的影響及其術(shù)后AKI的研究表明，（50~60）mmHg的MAP是腎血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的下限，然而這一結(jié)果是從健康動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中推斷出來的。有人提出，成人腎血流在MAP（75~170）mmHg之間保持恒定，但當(dāng)MAP低于自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍的最低閾值時(shí)，患者易發(fā)生AKI，對217名危重患者的研究表明，當(dāng)MAP >82mmHg時(shí)才可預(yù)防AKI[12]。Toshiyuki Mizota[13]等對231例接受肝移植的患者進(jìn)行回顧性分析，研究表明術(shù)中MAP每下降10 mmHg，患嚴(yán)重AKI的幾率增加約2倍，嚴(yán)重低血壓(MAP <40mmHg)，即使時(shí)間<10min，也與嚴(yán)重AKI顯著相關(guān)。Yongzhong Tang[14]等發(fā)現(xiàn)60歲以下的患者在非心臟手術(shù)后（排出泌尿外科手術(shù)）當(dāng)MAP <55mmHg且持續(xù)時(shí)間>20min時(shí)，發(fā)生AKI的幾率增加了14倍，并且證實(shí)高血壓病史患者更易發(fā)生IOH，并且在出現(xiàn)低血壓事件時(shí)發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)相對更高。由此可見，術(shù)中低血壓是術(shù)后AKI的重要危險(xiǎn)因素。

因此，術(shù)中應(yīng)加強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，必要時(shí)使用經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖、動(dòng)脈漂浮導(dǎo)管（Swan-Ganz導(dǎo)管）、脈搏指示劑連續(xù)心排血量（PiCCO）、旋轉(zhuǎn)血栓彈性儀、經(jīng)顱多普勒、雙頻譜腦電圖指數(shù)等監(jiān)測方法[15]。最近的研究表明，肝臟切除的不同階段采用不同水平的每搏量變異度（Stoke Volume Variation，SVV)進(jìn)行容量管理：切肝期采用高水平SVV(13%~17%)，橫斷面離斷至術(shù)畢采用低SVV(8%~12%），有利于維持各器官灌注[16]。

2 缺血再灌注損傷

肝臟手術(shù)中常需要阻斷門靜脈及下腔靜脈血流后再開放，會導(dǎo)致機(jī)體各器官缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury, IRI）。腎臟IRI主要來源于兩方面：一是肝臟手術(shù)時(shí)由于下腔靜脈和門靜脈夾閉導(dǎo)致回心血量減少，心排出量減少，血壓下降，進(jìn)而腎動(dòng)脈灌注壓下降引起腎缺血損傷，待血流恢復(fù)后大量淤積于腸道靜脈內(nèi)的缺血缺氧產(chǎn)物、血管活性物質(zhì)釋放進(jìn)入全身循環(huán)，造成腎小管細(xì)胞死亡[17]。二是肝臟恢復(fù)血流后，肝臟的缺血產(chǎn)物（類肝素、炎癥介質(zhì)）不僅造成肝臟本身的損傷，還可起全身炎癥反應(yīng)，損害遠(yuǎn)隔部位的器官如腎臟。Ina Jochmans[6]等一項(xiàng)前瞻性研究表明AKI發(fā)生于肝再灌注后早期（術(shù)后6h），與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶峰值相關(guān)，提示肝缺血再灌注損傷是術(shù)后AKI一個(gè)決定因素。Volker Schmitz[18]等的研究比較了經(jīng)典的原位肝移植術(shù)（238例）和背馱式肝移植術(shù)（176例）證實(shí)，術(shù)中建立臨時(shí)門靜脈分流可降低門靜脈壓力，減少內(nèi)臟充血可以限制內(nèi)臟缺血和隨后再灌注時(shí)有毒介質(zhì)的釋放，可降低因缺血再灌注損傷引起的腎損傷。遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(Remote ischemic preconditioning，RIPC),是一種通過短時(shí)、非致命性的IRI來提供對隨后更嚴(yán)重IRI的保護(hù)。RIPC的方法是將血壓袖帶繞在手臂上，并將袖帶膨脹至高于收縮壓50mmHg以誘導(dǎo)缺血,在5min之后袖帶放氣，允許組織再灌注，重復(fù)幾次。到目前為止，RIPC的潛在機(jī)制還沒有完全闡明。有證據(jù)表明，RIPC導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子的釋放，隨后與腎小管上皮細(xì)胞表面的識別受體結(jié)合，最終減少損傷生物標(biāo)志物的釋放[19]。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，RIPC可以減少手術(shù)后AKI的發(fā)生[20,21]。

目前預(yù)防缺血再灌注損傷，主要方法有RIPC、缺血后處理、藥物預(yù)處理和一些新的治療方法如Akt激活劑、AMP活化蛋白激酶激活劑、基于miRNA的治療等方法[22]。

3 術(shù)中補(bǔ)液措施

術(shù)中大量出血或出現(xiàn)缺血再灌注綜合征之后，會采取快速大量補(bǔ)液措施，以恢復(fù)循環(huán)容量。低血壓時(shí)充分的液體復(fù)蘇（預(yù)防腎缺血）與液體超載之間存在沖突。液體超載表現(xiàn)為組織間隙水腫和靜脈壓力升高，引起腎包膜壓力升高，從而導(dǎo)致腎血流和腎小球?yàn)V過率降低[23]。因此，過量的靜脈輸液可能導(dǎo)致AKI，但過度限制輸液也可能造成腎損傷?？紤]到液體復(fù)蘇終點(diǎn)的不確定性，已制定目標(biāo)導(dǎo)向療法（Goal-directed therapy, GDT），GDT包括心輸出量和組織氧傳遞的強(qiáng)化監(jiān)測。同時(shí)，還包括特定的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，用于指導(dǎo)液體或血管活性藥物的給藥[24]。Matthew A.Chong[25]等薈萃分析（納入了95個(gè)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)RCT）表明，與傳統(tǒng)液體治療相比，GDT不僅降低死亡率，還降低術(shù)后AKI發(fā)生率，每1000名接受GDT治療的患者術(shù)后AKI減少35例。盡管在95例RCT中有75例使用了對腎臟有不良影響的膠體，但因?yàn)閼?yīng)用GDT合理補(bǔ)液及救治，術(shù)后AKI發(fā)生率還是有所降低。

肝臟手術(shù)中輸液的種類還未達(dá)成共識。一項(xiàng)大型薈萃分析（42例RCT）表明羥乙基淀粉的使用與AKI的發(fā)生、RRT的使用、死亡率的增加有關(guān)，現(xiàn)已禁止在危重患者中使用羥乙基淀粉溶液[23,26]。Ole Bayer[27]等的一項(xiàng)前瞻性研究表明，休克患者大量應(yīng)用明膠液體與AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但AKI風(fēng)險(xiǎn)要小于應(yīng)用羥乙基淀粉。目前建議AKI高?；颊叩囊后w復(fù)蘇中，使用晶體代替膠體[28]。一項(xiàng)觀察性研究報(bào)道，術(shù)中補(bǔ)液使用0.9%生理鹽水（可引起高氯血癥））與低氯濃度的平衡晶體（Plasma-Lyte）相比，注射生理鹽水術(shù)后發(fā)生AKI的概率是注射低氯濃度的平衡晶體的4.8倍[29]。Lakshmi Kumar[30]等研究表明在活體供肝肝右葉切除術(shù)中，相比于生理鹽水和乳酸林格液，輸注醋酸晶體液的患者血中氯離子，BE，[HCO3]-1等指標(biāo)更接近正常，可能與其較少依賴肝臟代謝有關(guān)。目前肝臟手術(shù)中白蛋白的使用尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Sun[31]等提出：術(shù)前血清白蛋白在正常范圍內(nèi)的患者行肝切除術(shù)，應(yīng)限制補(bǔ)充白蛋白；但是，伴有肝功能受損、肝硬化、明確的低白蛋白血癥或多肝段切除的患者應(yīng)補(bǔ)充白蛋白。因此，肝臟手術(shù)中，需要根據(jù)患者和術(shù)中情況來決定輸液種類和輸液速度。

4 血管升壓藥的使用

術(shù)中發(fā)生低血壓時(shí)，麻醉醫(yī)生會使用血管加壓素，但其在預(yù)防AKI中的作用尚不完全清楚。臨床和動(dòng)物研究表明，去甲腎上腺素不僅能有效提高動(dòng)脈血壓，還能改善敗血性休克等血管擴(kuò)張情況下的腎血流量和排尿量[32]。肝硬化患者在術(shù)中出現(xiàn)特征性的血流動(dòng)力學(xué)變化，包括動(dòng)脈血壓降低、心輸出量增加，與敗血癥性休克類似。因此，有必要對去甲腎上腺素在肝移植中潛在的腎保護(hù)作用進(jìn)行深入研究。

一項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)將多巴胺（20μg/kg/min）和去甲腎上腺素（0,19μg/kg/min）作為休克患者的初始血管加壓藥，結(jié)果顯示兩組患者腎功能和死亡率沒有明顯差異。然而，接受多巴胺治療的患者更易發(fā)生心律失常[33]?？估蚣に乜稍黾友獕汉驮鰪?qiáng)利尿作用，能夠明顯改善對去甲腎上腺素治療無效的休克患者的血壓，但尚未被證明能提高存活率或減少RRT的需要[34]。目前，改善全球腎臟病預(yù)后組織的指南指出，沒有哪一種血管活性藥物在預(yù)防AKI中具有明顯優(yōu)點(diǎn)。

5 術(shù)中輸血及低血紅蛋白濃度

肝臟手術(shù)術(shù)中輸血并不少見，庫存血中紅細(xì)胞部分溶解，血中非蛋白氮含量增加。隨血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體，引起體內(nèi)鉀、鐵離子濃度增高，導(dǎo)致細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，輸入的庫存血也會引起機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促炎物質(zhì)增加，繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)，使腎臟輸氧能力、血管調(diào)節(jié)作用減弱，進(jìn)一步加重腎臟缺血灌注損傷[35]。而輸血的相關(guān)并發(fā)癥如低體溫、機(jī)體內(nèi)環(huán)境和酸堿紊亂也會加重腎損傷。最近的研究表明，術(shù)后AKI與大量輸注紅細(xì)胞之間存在聯(lián)系。Papadopoulos[36]等的研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟術(shù)中，輸注紅細(xì)胞>10U的患者術(shù)后需要RRT的比例51.7%，而輸注<10U紅細(xì)胞的患者術(shù)后需要RRT的比例為11.8%。Hilmi[37]等對221名肝移植患者的分析也證實(shí)了大量輸注紅細(xì)胞是術(shù)后AKI的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。值得關(guān)注的是Yue Wang[38]等的研究發(fā)現(xiàn)，在接受肝移植手術(shù)的患者中，輸注儲存超過2w的紅細(xì)胞會導(dǎo)致術(shù)后AKI發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)增加60.7%。但是，其他類型的手術(shù)中輸注儲存超過2w的紅細(xì)胞并不一定導(dǎo)致患者發(fā)生AKI。

Haase[39]等的研究表明，血紅蛋白濃度的降低與術(shù)后AKI獨(dú)立相關(guān)。同一研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重貧血患者中（低于血紅蛋白下線的25%），低血壓（MAP <50 mmHg曲線下面積的>75%）對AKI的獨(dú)立影響更為明顯，表明急性腎損傷與血紅蛋白的減少和氧轉(zhuǎn)運(yùn)能力的降低有關(guān)，即低血紅蛋白濃度和嚴(yán)重低血壓的聯(lián)合作用會增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)。

6 術(shù)中血糖控制

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腎損傷的關(guān)鍵因素。據(jù)報(bào)道，高血糖可增加炎性細(xì)胞因子的釋放，如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18和腫瘤壞死因子-α。高血糖還被證明可以導(dǎo)致線粒體功能障礙，引起內(nèi)皮損傷，從而加重腎功能障礙。因此，高血糖被認(rèn)為是術(shù)后AKI的危險(xiǎn)因素[40]。Ming Ann Sim[41]等以肝移植圍術(shù)期（術(shù)中及術(shù)后48h）最高和最低血糖差值的大小為圍術(shù)期血糖波動(dòng)的量度，分析1386名患者術(shù)后AKI的發(fā)生率為29.9%，AKI發(fā)生率隨著血糖波動(dòng)的擴(kuò)大而增加，其中，血糖波動(dòng)>6 mmol/L的患者術(shù)后AKI發(fā)生率最大（38.3%），即血糖波動(dòng)大的患者比血糖波動(dòng)小的患者更有可能發(fā)生術(shù)后AKI。Seokha Yoo[42]等回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期血糖變異性增加，與肝移植受者術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。

因此，治療高血糖的同時(shí)避免血糖波動(dòng)過大和低血糖可能是預(yù)防圍術(shù)期AKI的最佳方案[41]。

7 其他因素

7.1 控制性低中心靜脈壓（CLCVP）

CLCVP可能會增加肝臟手術(shù)后腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)患者在手術(shù)中出現(xiàn)短暫的少尿期甚至氮質(zhì)血癥[43]。Melendez[44]等分析了496名在CLCVP麻醉下接受肝切除術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)顯著的一過性氮質(zhì)血癥的發(fā)生率為10%，持續(xù)性腎功能不全的發(fā)生率為3%。同一組研究人員也曾報(bào)道未使用CLCVP技術(shù)腎損害的發(fā)生率為13%，但圍手術(shù)期失血較多[43]。因此，無法確定CLCVP麻醉對腎功能障礙的影響，如果中心靜脈壓較高，由此導(dǎo)致的失血增加可能比低中心靜脈壓麻醉對腎功能的有害影響更大。然而最新的薈萃分析（10項(xiàng)RCT）表明，是否應(yīng)用CLCVP術(shù)后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血尿素氮、肌酐、尿量均無顯著差異，即在CLCVP的情況下，不影響肝和腎功能[45]。然而此分析病例數(shù)量有限，需要進(jìn)一步的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。

7.2 麻醉藥物選擇

異丙酚和七氟醚都是用的麻醉藥，都具有遠(yuǎn)隔器官保護(hù)作用，徐衛(wèi)團(tuán)[46]等的研究表明，與異丙酚復(fù)合麻醉相比，七氟醚復(fù)合麻醉下肝移植術(shù)后患者腎損傷程度減輕。右美托咪啶是一種選擇性的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可以增加腎臟血流量和減少腎臟的氧化損傷，是圍術(shù)期腎臟保護(hù)的另一候選藥物[47]。Rui Shi[48]等薈萃分析表明臨床應(yīng)用右美托咪啶<0.7μg/kg/h可降低心臟手術(shù)術(shù)后AKI發(fā)生率。但肝臟手術(shù)中應(yīng)用右美托咪啶是否同樣有腎臟保護(hù)特性還沒有報(bào)道，需要更多隨機(jī)對照試驗(yàn)去驗(yàn)證其療效。

8 總結(jié)

綜上所述，肝臟手術(shù)術(shù)中出血量、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、缺血再灌注損傷、輸血補(bǔ)液、血管活性藥物的使用、血糖波動(dòng)是術(shù)后AKI的主要危險(xiǎn)因素。與不可更改的患者術(shù)前特征（年齡、術(shù)前肌酐升高、高血壓病史和ASA分級>2級）及術(shù)后被動(dòng)的補(bǔ)救措施不同，術(shù)中良好的麻醉管理是術(shù)后AKI重要且有效的預(yù)防措施。麻醉醫(yī)生通過積極糾正或避免術(shù)中危險(xiǎn)因素的發(fā)生來預(yù)防術(shù)后AKI發(fā)生，應(yīng)成為肝臟手術(shù)術(shù)中管理的重點(diǎn)。進(jìn)一步的研究應(yīng)該關(guān)注機(jī)體缺血再灌注損傷機(jī)制、術(shù)中低血壓的預(yù)防策略、術(shù)中合理輸血補(bǔ)液的時(shí)機(jī)等，以避免AKI的發(fā)生。