2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險因素

劉滌坤 ，馬曉梅

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

1 神經(jīng)病變危險因素

1.1 血糖

近年來，越來越多的證據(jù)證實了血糖波動與糖尿病并發(fā)癥之間的密切聯(lián)系，并提出二者通過氧化應(yīng)激誘導血管損傷的統(tǒng)一機制學說[1]。很多大型研究或小規(guī)模臨床對照病例研究結(jié)果都說明了血糖的控制與糖尿病神經(jīng)病變之間的聯(lián)系。美國的一項（糖尿病控制與并發(fā)癥試驗）研究結(jié)果表明，胰島素強化治療能使糖尿病并發(fā)癥——糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變發(fā)生率分別降低54%、63%和60%，并發(fā)現(xiàn)研究對象HbA1c的平均水平與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率呈線性正相關(guān)關(guān)系。英國Kilpatrick等進行的研究發(fā)現(xiàn)：三餐前后血糖水平的升高都會增加糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[2]。這些都說明了血糖控制良好可顯著降低糖DPN及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。年齡的增高和病程的延長，會導致胰島B細胞功能呈現(xiàn)進行性下降，胰島素分泌進行性減少，血糖升高，進而出現(xiàn)糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥。既往研究表明高血糖是導致DPN的重要危險因素[3]。Dyck PJ的研究結(jié)果顯示糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的可能性隨著糖化血紅蛋白的水平增高而增高[4]。Thomas PK等發(fā)現(xiàn)，對于早期DPN患者來說，如果血糖控制趨近于正常范圍，則會使已經(jīng)喪失營養(yǎng)作用的神經(jīng)纖維恢復至正常功能的幾率增加[5]。因此在臨床上可以通過控制血糖波動從而延緩DPN的進展。

1.2 血脂

國外有研究表明血脂異常與DPN的發(fā)生發(fā)展存在明顯的相關(guān)性[6]。許多臨床研究也證實早期血脂水平的異常變化是DPN發(fā)生發(fā)展的獨立的危險因素[7]，糖尿病脂代謝異紊亂與胰島素抵抗和肥胖等代謝綜合因素密切相關(guān)。2型糖尿病患者的脂代謝異常以混合型血脂異常最為常見。很多臨床隨機對照試驗也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血脂異常的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，而且糖尿病血脂水平異常與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)。相似結(jié)論由Wiggin等提出，血脂異?？纱龠MDPN的發(fā)展進度, 采用控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等傳統(tǒng)治療方法只能緩解DPN的癥狀，在此基礎(chǔ)上配合調(diào)脂藥物對DPN有一定效果[8]。T2DM患者由于體內(nèi)胰島素合成不足及抵抗等因素，可導致脂肪的加速分解，從而使血液中的游離脂肪酸水平上升，血管內(nèi)的高脂肪狀態(tài)會使血管內(nèi)皮細胞功能減低，造成周圍神經(jīng)滋養(yǎng)血管低灌注，導致神經(jīng)功能障礙。所以，控制血脂水平也是DPN治療中的重要而不可分割的一環(huán)。

1.3 血尿酸

尿酸是體內(nèi)核酸中嘌呤分解產(chǎn)物。Papanas 等[9]研究顯示，伴有神經(jīng)病變的T2DM患者血尿酸水平高于單純糖尿病患者，提示血尿酸與2型糖尿病的DPN發(fā)生存在一定的相關(guān)性。高水平的尿酸濃度可破壞胰島β細胞的結(jié)構(gòu)，其促氧化方面有明顯的優(yōu)勢，可增強機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，這引起了DPN的發(fā)生。尿酸水平的升高也可增加機體炎癥及氧化應(yīng)激的反應(yīng)，引起內(nèi)皮功能障礙，血管收縮舒張功能異常，組織缺氧。在缺氧條件下，黃嘌呤脫氫酶向血清黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化能力增強，活性氧生成增多，進而促進了神經(jīng)病變的發(fā)生。有研究證實[10]，持續(xù)高尿酸的糖尿病患者，其并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增高。尿酸在血中的物理溶解度相較于其他溶劑較低，HUA時易以微晶的形式沉淀，沉積在血管壁上，從而導致局部炎癥的發(fā)生與進展，直接破壞血管內(nèi)皮；部分糖尿病患者體內(nèi)并發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，導致血管、周圍神經(jīng)損傷。此外，HUA還可直接作用于血管平滑肌，引起血管功能障礙和不可逆損傷，從而加劇組織缺血，引起周圍神經(jīng)功能損傷[11]。

1.4 血清25(OH)D3

在一項對T2DM患者長約5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其25(OH)D3水平較正常人群為低，且低水平的血清25(OH)D3與T2DM微血管疾病風險增加有相關(guān)聯(lián)系[12]。維生素D3具有保護胰島細胞的功能，對胰島素的分泌有一定促進作用，并可改善胰島素抵抗。另外有相關(guān)研究證實，維生素D與DPN的嚴重程度有一定的相關(guān)性，隨著血清維生素D水平的降低，神經(jīng)傳導的速度明顯下降，在補充維生素D治療一段時間過后，T2DM患者神經(jīng)病變疼痛癥狀減輕人數(shù)約有一半[13]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)在胰島β細胞中有表達[14]，其作用或許是由于生物活性的維生素D，即1,25(OH)2D3與VDR結(jié)合，激活相關(guān)通路來調(diào)控有關(guān)基因和相關(guān)蛋白質(zhì)的表達，從而實現(xiàn)生物效應(yīng)的表達。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的背根神經(jīng)節(jié)細胞VDR表達增加，推測維生素D缺乏可能在DPN發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[15]。維生素D的缺乏可能會削弱胰島細胞的分泌釋放[16]以及增加胰島素抵抗[17]，導致血糖增高，間接導致DPN發(fā)生。

1.5 同型半胱氨酸（Hcy）

同型半胱氨酸是含硫氨基酸的一種，來源于蛋氨酸(Met)，常常參與到細胞的氧化應(yīng)激和損傷修復過程[18]。胰島細胞分泌減少或許是T2DM患者Hcy發(fā)生代謝紊亂的主要原因之一。相關(guān)性分析表明，胰島素水平與血漿Hcy水平呈負相關(guān)[19]。隨著血漿胰島素水平的升高，蛋白質(zhì)合成能力增強，甲硫氨酸與Hcy前體半胱氨酸的結(jié)合增強，從而加速Hcy從血漿中的清除。當T2DM患者血漿Hcy水平升高時,其代謝方式的改變會加速DPN嚴重程度的進展。高Hcy還可減弱髓鞘堿基蛋白作用[20]，同時, 高Hcy可通過氧化應(yīng)激、一氧化氮途徑影響血管內(nèi)皮細胞的功能表達，這會,進一步加重神經(jīng)病變的嚴重程度[21]。高Hcy水平可引起血液高凝狀態(tài)及微血管狹窄，進而造成血液流速減慢，神經(jīng)組織灌注不足，使神經(jīng)細胞缺血、缺氧，最終發(fā)生壞死，從而加重神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。既往的臨床研究表明長期處于高血糖的狀態(tài)是DPN的重要危險因素之一。但一些糖尿病患者經(jīng)過一段時間的對癥治療后, 大多數(shù)T2DM患者血糖和HbA1c保持在一個相對良好的水平上,但神經(jīng)病變疼痛癥狀仍然存在。高Hcy可能參與其中。

1.6 胱抑素C(Cys C)

胱抑素C是一種低分子量的堿性非糖化蛋白質(zhì),是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員,可以在人體內(nèi)穩(wěn)定的表達，是判斷腎小球濾過早期功能狀態(tài)的敏感指標。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些糖尿病患者血清中Cys C水平明顯高于非糖尿病患者。Hu等[22]報道，DPN組血清Cys C水平顯著高于DPN組和單純DM組。浙江大學陳蘭英等研究發(fā)現(xiàn)，Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，可參與DM血管病變、神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展的過程。Cys C對微血管病變具有相當?shù)奶禺愋?，可直接影響其血管?nèi)皮細胞功能，促進DPN的發(fā)生與發(fā)展[23]。有研究報道，血清Cys C水平與DPN患者存在一定程度的相關(guān)性，而且這種相關(guān)性不受GFR及Scr的影響。Ambrosch等[24]對 65例2型糖尿病患者進行了追蹤研究，其中周圍神經(jīng)病變患者43例，在校正了病程、血肌酐、同型半胱氨酸、血尿酸、糖化血紅蛋白等因素后發(fā)現(xiàn)，胱抑素C是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立危險因素。胰島素抵抗或胰島素分泌減少或許是2型糖尿病患者Hcy代謝紊亂的原因之一。因此，對合并DPN的患者要充分重視其Cys C這一血清監(jiān)測指標，該項指標升高，可在一定程度上預示DPN的發(fā)生發(fā)展的風險，早時間的干預與治療，可一定程度地減少T2DM患者并發(fā)癥發(fā)生的風險。

2 結(jié)論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種極其復雜的病理生理學紊亂和影響軀體神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，從目前研究來看，糖代謝紊亂依然是引起神經(jīng)癥狀的主要因素，但其他代謝途徑在神經(jīng)病變過程中的影響逐漸被發(fā)現(xiàn)，其主要通過對血管內(nèi)皮的損傷，從而引起或加重神經(jīng)疼痛癥狀，微循環(huán)障礙或許是引起神經(jīng)癥狀的最后一條通路。因此，在臨床治療中，通過對這些代謝途徑的干預及調(diào)節(jié)發(fā)病的機制（血糖控制）能夠改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀，減輕患者痛苦。除藥物治療之外，同樣重要的是對患者進行護理教育，并對其病情進行解釋，這可以提高患者治療的依從性?？紤]到不同患者的不同情況，應(yīng)盡可能地采用個體化治療。同時還要注意其他血管的危險因素，如年齡、體重、吸煙史等，并鼓勵患者制定合理的生活計劃。