多重感官刺激療法在阿爾茨海默病病人中的應(yīng)用研究進(jìn)展

詹秀玲，劉 宏，王秀慧，何文英

1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院,河北050082；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其與血管性癡呆（vascular dementia，VD）均為癡呆最常見(jiàn)類(lèi)型，也是認(rèn)知功能下降最常見(jiàn)的原因。已有研究顯示，我國(guó)AD 病人已達(dá)500 萬(wàn)例，且隨著人口老齡化不斷加劇，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)[1‐2]。AD 病人多伴有抑郁、焦慮、行為異常等癡呆的精神行為癥狀。臨床研究顯示，AD 病人病程為5 年以上者出現(xiàn)至少一種癡呆精神行為癥狀的概率為97%以上[3]，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，藥物治療效果并不理想。多重感官刺激（multi‐sensory stimulation，MSS）療法以燈光、觸感、音樂(lè)、芳香為媒介為病人提供豐富的多感官環(huán)境，其通過(guò)刺激病人聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)等感官，有利于改善病人的不良行為及精神癥狀，提高病人生活質(zhì)量[4‐5]?，F(xiàn)對(duì)MSS 療法在AD 中的研究進(jìn)行綜述，以期為今后MSS 療法在AD 病人中的應(yīng)用完善提供借鑒和參考。

1 AD 概述及研究進(jìn)展

1.1 AD 概述 美國(guó)老年研究所發(fā)布的新的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)（NIA‐AA 標(biāo)準(zhǔn)）指出，AD 可分為臨床前AD、AD引起的輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、AD 引起的癡呆3 個(gè)發(fā)展階段，其中臨床前AD指尚未出現(xiàn)AD 癥狀，但已出現(xiàn)早期AD 相關(guān)腦部改變；AD 引起的MCI 指雖然尚可進(jìn)行日常活動(dòng)，但已出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能衰退；AD 引起的癡呆指日?；顒?dòng)已經(jīng)被嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙干擾[6]。

AD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，部分研究者認(rèn)為，大腦皮質(zhì)及海馬部β 淀粉樣沉淀導(dǎo)致tau 蛋白過(guò)磷酸化、神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成與AD 發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[7‐8]。正常生理狀態(tài)下，淀粉前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)α、β 等分泌酶酶解產(chǎn)生β 淀粉樣蛋白（β‐Amyloid，Aβ），并經(jīng)泛素蛋白酶復(fù)合、吞噬等破壞、降解；而tau 蛋白則以非折疊無(wú)序屈曲的蛋白形式存在于神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)中[9]。AD 病人APP 降解途徑被抑制，Aβ 單體肽聚集形成具有平行的、規(guī)則有序的β 折疊結(jié)構(gòu)淀粉樣纖絲參與神經(jīng)炎性斑的形成，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常生理功能；tau 蛋白形成規(guī)則非平行的β 折疊結(jié)構(gòu)，進(jìn)而參與神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常生理功能[10]。

1.2 AD 研究進(jìn)展

1.2.1 AD 與精神行為癥狀的相關(guān)性研究 AD 病人多伴有躁動(dòng)、離家出走、重復(fù)舉止、脫衣、夜間行為紊亂以及冷漠、焦慮、抑郁等精神行為癥狀。美國(guó)國(guó)家老化研究院與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)指出，90%的AD 病人會(huì)出現(xiàn)精神行為癥狀，其中10%～25%會(huì)在發(fā)病早期出現(xiàn)抑郁癥狀，AD 病人抑郁整體發(fā)病率高達(dá)69.5%[11]，對(duì)病人的身體健康以及生活質(zhì)量等造成了嚴(yán)重影響。尹長(zhǎng)林等[12]研究后認(rèn)為，AD 的發(fā)生、發(fā)展與大腦皮質(zhì)、海馬萎縮密切相關(guān)，左側(cè)海馬可分為感知亞區(qū)、認(rèn)知亞區(qū)和情感亞區(qū)，其中感知亞區(qū)和認(rèn)知亞區(qū)具有對(duì)外界信息的編碼及記憶功能，AD 病人對(duì)外界感知功能下降，其精神行為癥狀的出現(xiàn)可能與其感知亞區(qū)和認(rèn)知亞區(qū)病理性改變有關(guān)。

1.2.2 AD 與視覺(jué)的相關(guān)性研究 AD 病人存在視覺(jué)系統(tǒng)的病理改變，伴隨眼部結(jié)構(gòu)和功能變化，在出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙前即可出現(xiàn)視力下降，尤其是近視力下降、顏色辨別能力與低亮度下識(shí)圖精確度明顯降低、對(duì)比敏感度出現(xiàn)明顯缺陷，致使病人隨病程進(jìn)展而出現(xiàn)逐漸加重的讀寫(xiě)困難等癥狀[13]。周澤芬等[14]研究顯示，雙重轉(zhuǎn)基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉積于視網(wǎng)膜的內(nèi)叢狀層、感光層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層及神經(jīng)纖維層而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，可致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜厚度下降進(jìn)而影響視覺(jué)功能，出現(xiàn)下方視野缺損等癥狀；同時(shí)，雙重轉(zhuǎn)基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉積于視網(wǎng)膜血管壁也可致血管變稀疏及迂曲、血管分支模式復(fù)雜性降低、小靜脈狹窄進(jìn)而影響視覺(jué)功能。Risacher等[15]研究證實(shí)，如果AD 病人在疾病早期組成視神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突匯合即可出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失和視盤(pán)血流灌注改變進(jìn)而導(dǎo)致視盤(pán)蒼白；交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)缺陷以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或初級(jí)視覺(jué)皮質(zhì)病變即可導(dǎo)致顏色辨別能力與低亮度下識(shí)圖精確度明顯降低；負(fù)責(zé)調(diào)控光度和運(yùn)動(dòng)感知的位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膝狀核中的大細(xì)胞通路損傷即可導(dǎo)致對(duì)比敏感度缺陷。

1.2.3 AD 與嗅覺(jué)的相關(guān)性研究 臨床研究證實(shí)，AD病人可于早期出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙，主要有嗅覺(jué)識(shí)別障礙和察覺(jué)障礙兩種表現(xiàn)形式，且嗅覺(jué)識(shí)別障礙比察覺(jué)障礙癥狀更為明顯，能夠作為早期診斷證據(jù)預(yù)測(cè)MCI 向AD 的轉(zhuǎn)化[16]。嗅覺(jué)察覺(jué)作為嗅覺(jué)感受器對(duì)氣味刺激的低級(jí)感知過(guò)程，并不需要高級(jí)認(rèn)知功能的參與，而嗅覺(jué)識(shí)別除低級(jí)的嗅覺(jué)感知外，還有執(zhí)行功能以及語(yǔ)義記憶等高級(jí)認(rèn)知功能的參與。有學(xué)者提出，載脂蛋白E等位基因ε4 與AD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，50%以上的AD 病人攜帶載脂蛋白ε4，攜帶載脂蛋白ε4 的嗅覺(jué)障礙者AD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)攜帶者的5 倍[17]；Aβ、tau 蛋白在嗅黏膜上皮細(xì)胞、嗅球等嗅覺(jué)系統(tǒng)沉積與AD 病人嗅覺(jué)障礙的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)[18]。嗅球是第一個(gè)聚集Aβ 的腦結(jié)構(gòu)，向小鼠等嚙齒類(lèi)動(dòng)物嗅球切片內(nèi)注射可溶性Aβ，可抑制嗅球活性，導(dǎo)致嗅覺(jué)功能喪失，且該作用具有濃度及時(shí)間依賴(lài)性，隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)Aβ 聚集的效應(yīng)越來(lái)越敏感[19]。Wu等[20]在AbetaPPswe‐PS1dE9(AβPP/PS1)轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，1～2 個(gè)月的小鼠Aβ 沉積在嗅黏膜上皮，3～4 個(gè)月的小鼠Aβ 即可蔓延至嗅球，6～7 個(gè)月的小鼠Aβ 則可擴(kuò)散至前內(nèi)嗅皮質(zhì)、嗅核、海馬等，9～10 個(gè)月的小鼠Aβ 已到達(dá)中央皮質(zhì)，即AD 早期Aβ 即可沉積于嗅球和嗅束，導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡，進(jìn)而引起嗅覺(jué)障礙。此外，主要由膽堿能神經(jīng)元組成的Meynert 基底核位于基底前腦，其發(fā)出的神經(jīng)纖維直接投射至大腦皮層廣泛區(qū)域及嗅球等。AD病人Aβ 可沉積于基底前腦，致使Meynert 基底核及斜角帶核膽堿能神經(jīng)元嚴(yán)重丟失、投射至嗅球的纖維減少、乙酰 膽 堿（acetylcholine，Ach）合 成 釋放水平 降低[21]，進(jìn)而導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙。且Sundermann 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，男性AD 病人嗅覺(jué)障礙明顯重于女性，可能與女性雌激素對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，且男性分辨氣味時(shí)左側(cè)眶額皮層活性較差有關(guān)。

1.2.4 AD 與音樂(lè)記憶的相關(guān)性研究 音樂(lè)記憶是音樂(lè)認(rèn)知最基本的能力，有利于改善個(gè)體認(rèn)知功能。有研究者認(rèn)為，AD 病人音樂(lè)記憶可完好保存[23]；也有研究者認(rèn)為，AD 病人的音樂(lè)記憶能力隨病情發(fā)展而出現(xiàn)不同程度損害[24]。目前，在我國(guó)尚未檢索獲得AD病人音樂(lè)記憶相關(guān)影響因素及作用機(jī)制的研究，部分研究者探討了音樂(lè)對(duì)AD 病人語(yǔ)言、情緒、記憶及精神行為癥狀的影響[7,25]。

2 MSS 療法概述及其在AD 中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 MSS 療法概述 感官是人類(lèi)自我認(rèn)識(shí)、發(fā)展自身機(jī)能以及感知環(huán)境的必要條件，MSS 療法以燈光、觸感等為媒介為病人提供豐富的多感官環(huán)境，其利用病人自身的感官優(yōu)勢(shì)，通過(guò)加大病人聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)等感官刺激[26]，以達(dá)到彌補(bǔ)視覺(jué)、觸覺(jué)等感官缺陷，改善病人異常精神行為癥狀的目的。MSS 療法起源于20 世紀(jì)70 年代的荷蘭，最初命名為Snoezelen，后由英國(guó)學(xué)者命名為多感官環(huán)境，并經(jīng)不斷發(fā)展出現(xiàn)MSS 等名稱(chēng)。

2.2 MSS 療法的操作方法 MSS 療法是由高科技產(chǎn)品與自然環(huán)境共同營(yíng)造包含彩色壁紙、芳香設(shè)備、池塘、水柱、聚光變色燈、光纖噴束、幻彩鏡球、花園床、動(dòng)感彩輪、植物等的環(huán)境，構(gòu)建海洋、動(dòng)物世界、瀑布流動(dòng)、天空、蔬菜果園等多種場(chǎng)景的主題空間。主題空間設(shè)置完成后，病人進(jìn)入其中，由MSS 小組成員或病人本人及其家屬通過(guò)調(diào)控空間內(nèi)的設(shè)備變換場(chǎng)景，引導(dǎo)病人進(jìn)行視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)及味覺(jué)刺激項(xiàng)目，也可與其他病人進(jìn)行小組活動(dòng)，通過(guò)與小組成員進(jìn)行溝通建立良好的人際關(guān)系。每次MSS 療法治療結(jié)束后，醫(yī)務(wù)人員對(duì)病人活動(dòng)及互動(dòng)等情況進(jìn)行總結(jié)分析，探尋病人感興趣的場(chǎng)景模式及小組活動(dòng)方式，提高病人依從性及自我參與活躍度。

2.3 MSS 療法在AD 治療中的應(yīng)用效果 MSS 療法在改善AD 病人精神行為、不良情緒及認(rèn)知功能等方面 效 果 良 好[23‐24]。Maseda 等[7]研 究 顯 示，MSS 療 法 可顯著改善AD 病人躁動(dòng)、離家出走、重復(fù)舉止、脫衣等非攻擊性生理行為與破壞性行為以及攻擊、掙脫等攻擊性行為。Houston[25]通過(guò)對(duì)比常規(guī)治療與MSS 療法干預(yù)效果發(fā)現(xiàn)，MSS 療法可顯著改善AD 病人憤怒、焦慮、不安以及悲傷等不良情緒，但對(duì)厭倦的改善效果不明顯。Cruz 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，MSS 療法可顯著提高病人與照顧者的互動(dòng)性，增加病人主動(dòng)講話次數(shù)，促使病人更好地與他人交流、相處。

2.4 MSS 療法在AD 治療中的作用機(jī)制 AD 病人主要以腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)損壞、血管淀粉樣蛋白變性、廣泛性對(duì)稱(chēng)性皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)變性等為病理表現(xiàn)，抑郁癥病人大腦結(jié)構(gòu)改變與AD 病人類(lèi)似，因此，其發(fā)展為AD 的可能性遠(yuǎn)高于AD 的自然發(fā)病[28]。MSS 療法以燈光、真實(shí)觸感等為媒介為病人提供聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)等感官刺激，以改善病人的精神行為癥狀。

2.4.1 MSS 療法中芳香療法的作用機(jī)制 嗅覺(jué)在生理上屬于由器官感受的知覺(jué)，包括鼻三叉神經(jīng)系統(tǒng)與嗅神經(jīng)系統(tǒng)的共同參與。嗅覺(jué)中樞位于海馬、梨狀區(qū)、顳葉等AD 病人早期病理改變區(qū)，故AD 病人早期即可出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙。同時(shí)，Aβ、tau 蛋白也可在內(nèi)嗅皮層、嗅黏膜上皮細(xì)胞、嗅球等嗅覺(jué)系統(tǒng)沉積，直接影響AD病人的嗅覺(jué)功能。有研究者通過(guò)觀察AD 轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，AD 小鼠早期內(nèi)嗅皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes，AC）體積明顯縮小，這可能是AD 病人早期即出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的病理基礎(chǔ)[29]。芳香療法可通過(guò)被吸入人體的芳香分子刺激嗅覺(jué)細(xì)胞，并通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到海馬或大腦邊緣系統(tǒng)，從而達(dá)到調(diào)節(jié)自主神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)而放松及愉悅身心的目的[30‐31]。劉艷玲等[31]研究顯示，芳香分子可通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶活性、增加乙酰膽堿表達(dá)水平而調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞功能，從而改善大腦神經(jīng)變性程度及其引起的認(rèn)知衰退、躁動(dòng)等癥狀。

2.4.2 MSS 療法中音樂(lè)療法的作用機(jī)制 音樂(lè)記憶有利于改善個(gè)體認(rèn)知能力。李昕等[32]研究證實(shí)，對(duì)AD病人進(jìn)行音樂(lè)記憶訓(xùn)練后，病人能夠保留對(duì)音樂(lè)的記憶。吳同等[33]研究后認(rèn)為，記憶能力異常與大腦楔前葉、額葉等腦的活動(dòng)異常相關(guān)，音樂(lè)記憶訓(xùn)練能夠提高AD 病人大腦楔前葉、額葉等腦部活動(dòng)強(qiáng)度，可能是音樂(lè)療法提高AD 病人音樂(lè)記憶能力的關(guān)鍵所在。此外，有研究者提出，音樂(lè)療法還可通過(guò)音樂(lè)刺激增加神經(jīng)遞質(zhì)5‐羥色胺（5‐HT）的分泌水平，降低病人皮質(zhì)醇的分泌水平，從而改善AD 病人的不良情緒以及學(xué)習(xí)記憶能力[34]。

2.4.3 MSS 療法中觸摸療法的作用機(jī)制 觸摸療法實(shí)施時(shí)有意義的肢體交流能夠減少病人社會(huì)互動(dòng)退縮行為，降低病人呼吸頻率及心率，緩解病人焦慮水平，改善病人社交功能[35]。這可能是由于機(jī)體皮質(zhì)醇、內(nèi)啡肽等激素分泌水平可影響副交感神經(jīng)與交感神經(jīng)的活躍程度，觸摸療法可通過(guò)刺激皮膚感受器，同時(shí)在生理和情感上使病人產(chǎn)生感觸，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，增加皮質(zhì)醇、內(nèi)啡肽等激素分泌，增強(qiáng)副交感神經(jīng)興奮性，緩解病人不良情緒，提升病人對(duì)外界刺激的靈敏度，從而減少AD 病人激越行為出現(xiàn)頻率[36]。Raglio 等[37]通過(guò)對(duì)AD 病人進(jìn)行為期6 周的觸摸療法干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，觸摸療法可顯著延緩AD 病人認(rèn)知功能衰退進(jìn)程，提高病人生活質(zhì)量。

2.4.4 MSS 療法中視聽(tīng)訓(xùn)練的作用機(jī)制 視聽(tīng)訓(xùn)練將臨床科學(xué)技術(shù)與健腦游戲相結(jié)合，可以達(dá)到提升腦功能，改善認(rèn)知障礙，緩解不良情緒等精神行為癥狀的目的[38]。部分研究證實(shí)，MSS 療法中的豐富場(chǎng)景還可增加神經(jīng)樹(shù)突棘以及樹(shù)突分枝密度，促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞增殖，進(jìn)而加快新生神經(jīng)元的產(chǎn)生以及AD 病人大腦結(jié)構(gòu)的重塑[4,39]。

3 小結(jié)

AD 的發(fā)生及發(fā)展與大腦皮質(zhì)及海馬部Aβ、tau 蛋白過(guò)磷酸化、神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成密切相關(guān)。MSS 療法能夠給予病人視覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)及味覺(jué)的多重刺激，以改善病人認(rèn)知障礙，緩解其不良情緒等精神行為癥狀。且AD 病人在認(rèn)知、活動(dòng)能力等方面的進(jìn)行性衰退致使其難以參與智力活動(dòng)，而MSS 療法以燈光、真實(shí)觸感、音樂(lè)、香氣為媒介為病人提供多感官刺激，對(duì)智力無(wú)要求，適用于不同程度的AD 病人。