基于“虛氣留滯”理論探討頸動脈斑塊的病機

黎莉莉 劉沖沖 董笑克 李中浩 吳夢瑋 王凱悅 吳婧 王樂 劉金民

在中國，頸動脈斑塊的發(fā)病率約為31%，主要集中在40歲以上的人群，且發(fā)病率隨著年齡的增長而增高[1]。頸動脈斑塊造成的頸動脈管腔狹窄或閉塞是缺血性腦卒中的主要發(fā)病原因之一[2]。此外，易損斑塊也是缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的危險因素之一[3]。而目前腦卒中已經(jīng)成為影響中國中老年人健康的主要原因之一[4-5]。因此，頸動脈斑塊的防治對預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生具有重要意義。“虛氣留滯”源于宋代楊士瀛《仁齋直指方論·脹滿》：“虛者，時脹時減，虛氣留滯，按之則濡，法當(dāng)以溫藥和之”，本為因脾胃氣虛，導(dǎo)致氣機不暢，氣機郁滯，發(fā)為痞滿之意。王永炎院士[6]結(jié)合自身多年腦病臨床實踐，總結(jié)出臨床中存在因元氣虧虛導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝等流動性物質(zhì)發(fā)生郁滯，從而阻滯經(jīng)絡(luò)的一系列病理過程，豐富了“虛氣留滯”的內(nèi)涵。其核心思想在于：首先，元氣虧虛為疾病發(fā)病之本，氣血津液的運行均依靠氣的推動，氣虛則無力推動氣血津液運行而留滯，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝而為標(biāo)。其次，人體氣血津液隨經(jīng)絡(luò)運行全身，若運行不暢，化生痰瘀，可留滯經(jīng)絡(luò)。此外，虛氣與留滯可互為因果，經(jīng)絡(luò)為人體氣血津液運行的通道，氣滯血瘀痰凝阻滯經(jīng)絡(luò)，又可使得氣血運行不暢，導(dǎo)致臟腑虛損，加劇元氣虛衰[7]?！疤摎饬魷笨筛爬i動脈斑塊的病機，為中醫(yī)藥防治頸動脈斑塊提供理論依據(jù)。

1 “虛氣留滯”與頸動脈斑塊的病機聯(lián)系

1.1 內(nèi)皮損傷期—元氣虧虛為本

《素問·脈要精微論篇》有言：“夫脈者，血之府也”,指出脈是容納血液的器官,相當(dāng)于現(xiàn)代解剖學(xué)的血管。血在脈中行走，賴于氣的推動，如《風(fēng)勞臌膈四大證治》云“人之一身,經(jīng)絡(luò)貫串為之脈,脈者,血之隧道也。血隨氣行,周流不停。”血管正常生理功能的發(fā)揮，賴于脈絡(luò)氣機調(diào)暢，血液方能運行無阻。血管內(nèi)皮損傷為頸動脈斑塊發(fā)病的始動環(huán)節(jié)且貫穿發(fā)病的全過程，脈絡(luò)之氣的生理功能與病理特性與血管內(nèi)皮相似。

首先，內(nèi)皮的屏障作用與人體正氣抵御外邪的作用相似。正如《素問·刺法論篇》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，內(nèi)皮細(xì)胞排列在動脈管腔面，具有通透性，被認(rèn)為是循環(huán)血液和動脈壁之間的屏障，抵御著各種致病因素的對動脈壁的侵襲[8]，猶如人體內(nèi)的正氣，抵御著外邪侵襲。若脈絡(luò)氣虛，內(nèi)皮損傷，即《素問·評熱病論篇》所云“邪之所湊，其氣必虛”，則御邪無力，更易受外邪侵襲。即在機械損傷、毒素和病原體、高血糖高血脂等致病因素的刺激下，內(nèi)皮功能受損，引起內(nèi)皮通透性增加，更有利于脂質(zhì)、單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等進入內(nèi)皮下間隙，引發(fā)斑塊的形成和發(fā)展的后續(xù)過程。邪正交爭，正不勝邪，則邪氣留于體內(nèi)，如許叔微在《普濟本事方》所言“邪之所湊，其氣必虛，留而不去，其病必實”，導(dǎo)致疾病發(fā)生，究其本質(zhì)，乃本虛標(biāo)實。

其次，氣的推動作用與內(nèi)皮細(xì)胞維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用相似。如汪昂在《醫(yī)方集解》中曰“氣與血猶水也，盛則流暢，虛則鮮有不滯者”，楊士瀛《仁齋直指方》曰“蓋氣者，血之帥也, 氣行則血行,氣止則血止……則氣有一息之不運，則血有一息之不行”，元代王履《醫(yī)經(jīng)溯洄集》曰“氣行則水行，氣滯則水滯”，氣血津液的正常運行均賴于氣的推動。內(nèi)皮細(xì)胞還可分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)血管張力；還與血液接觸，與血液成分如黏附分子、血栓調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶原激活劑相互作用調(diào)節(jié)凝血，從而維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)[8]。血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)分泌功能受損，則血管張力下降、白細(xì)胞黏附增加、機體凝血功能障礙，均可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，一如脈絡(luò)氣虛，無力推動氣血津液的運行，導(dǎo)致痰瘀等病理實邪內(nèi)生。

此外，內(nèi)皮細(xì)胞功能的衰退與人體正氣的衰減規(guī)律一致。清代喻嘉言在《醫(yī)門法律》有言：“氣得其和則為正氣，亦為真氣。但真氣所在，其義有三：曰上中下也。上者所受于天，以通呼吸者也。中者生于水谷，以養(yǎng)營衛(wèi)者也。下者氣化于精，藏于命門，以為三焦之根本者也”，人體正氣源于肺脾腎臟腑之氣，而脈絡(luò)之氣，當(dāng)受臟腑之氣的濡養(yǎng)。腎中精氣與人體臟腑組織生理活動息息相關(guān)，且隨人體年齡增長而衰減。如《素問·上古天真論篇》所言“女子……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮……丈夫……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁”，人體進入中老年階段，腎中精氣開始衰減，人的形體逐漸衰老，臟腑功能衰退，脈中之氣亦當(dāng)虧虛。而現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊的發(fā)病集中于中老年人群，且發(fā)病率隨著年齡的增長而增高[1]。動物實驗亦表明,骨髓中的內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞會隨著年齡增長而逐漸減少,對損傷內(nèi)皮的修復(fù)能力下降, 更易形成動脈粥樣硬化[9]。

由此可見，頸動脈斑塊發(fā)病的初始階段，血管內(nèi)皮功能的損傷，實乃元氣虧虛，脈絡(luò)氣虛。

1.2 斑塊形成期—因虛留滯為標(biāo)

氣為血之帥，血在脈中的運行依賴于氣的推動。清代王清任在《醫(yī)林改錯》中指出“元氣既虛,必不能達于脈管，血管無力，必停留而瘀”。脈絡(luò)氣虛，則氣機郁滯，瘀血內(nèi)生，留滯脈絡(luò)。中醫(yī)“瘀血”的生物學(xué)基礎(chǔ)被認(rèn)為與血液的高黏滯狀態(tài)、血液流變及血小板功能異常一致[10-11]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷狀態(tài)下，可刺激血小板活化，釋放黏附分子和促炎因子，血小板和白細(xì)胞可形成聚集物，促進動脈粥樣硬化[12]。纖維蛋白原、凝血酶可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、改變血流粘稠度、促進平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖等而促進動脈粥樣硬化的進程[13-14]。這與脈絡(luò)氣虛引發(fā)血液運行阻滯而瘀血內(nèi)生的病理過程相似。

《素問·逆調(diào)論篇》有言“腎者主水，主津液”，《證治匯補》“脾虛不運清濁，停滯津液而為痰生”，年老脾腎虧虛，加之飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味之品，滋膩礙胃,更傷脾胃之氣，從而導(dǎo)致水谷難化,日久發(fā)為痰。血膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血糖等被認(rèn)為是中醫(yī)“痰”的生物標(biāo)志物[15]，且其代謝障礙被認(rèn)為與年齡、飲食息息相關(guān)，是頸動脈斑塊發(fā)病的危險因素[16-17]。此時血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易受到損害[18]，且血液中的低密度脂蛋白水平升高[19]。在糖尿病發(fā)病過程中，晚期糖基化終末產(chǎn)物能促進其在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的受體的表達，而促進氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活一系列炎性反應(yīng)[20]，促使平滑肌細(xì)胞遷移、增殖、分化[21]，最終組成斑塊的纖維帽。此外，兩者結(jié)合后，可促進巨噬細(xì)胞對低密度脂蛋白的結(jié)合及攝取，引起動脈中脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[22-23]。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，血管通透性增加，氧化型低密度脂蛋白滲入動脈壁,并在局部沉積,引起局部巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞，最后崩解成粥樣壞死物。

頸動脈斑塊形成階段，機體已從功能性病變發(fā)展為器質(zhì)性損害，與元氣虧虛釀生痰瘀等病理產(chǎn)物、留滯脈絡(luò)的過程相符。由此可見，頸動脈斑塊形成的關(guān)鍵階段，實屬因虛留滯。

1.3 腦血管事件期—阻滯脈絡(luò)、發(fā)為中風(fēng)

頸動脈斑塊與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其機制主要有血管狹窄和易損斑塊，前者引起狹窄血管遠端的血流灌注不足，后者即斑塊脫落栓塞遠端的血管，導(dǎo)致缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，即中醫(yī)所謂因虛風(fēng)動、痰熱生風(fēng)。

痰瘀阻滯脈絡(luò)導(dǎo)致脈絡(luò)氣血虧虛、因虛風(fēng)動與頸動脈斑塊造成的血管狹窄引起缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作機制一致。人之氣血隨脈絡(luò)而周流至全身，今氣虛無力推動血行，化生痰、瘀，阻滯脈絡(luò)，正如《靈樞·經(jīng)脈》所云“脈道以通，血氣乃行”，相反，“脈道不通，血氣不行”，導(dǎo)致氣血虧虛，則如高士宗在《黃帝素問直解》所言“人身經(jīng)脈內(nèi)虛，則生風(fēng)”，因虛風(fēng)動。其臨床表現(xiàn)也各不相同：如《景岳全書》“無虛則不作?！?，《靈樞·口問篇》所云“故上氣不足,腦為之不滿,耳為之苦鳴,頭為之苦傾,目為之?！?，可出現(xiàn)昏懵、耳鳴、眩暈等表現(xiàn)。又如《醫(yī)林改錯》言“元氣藏于氣管之內(nèi)，分布周身,左右各得其半,人行坐轉(zhuǎn)動，全仗元氣……已有氣虧之癥，因不痛不癢，有空虛之隙，難免其氣向一邊歸并……歸并于左,則右半身無氣……歸并于右，則左半身無氣”，若元氣虧虛，可出現(xiàn)氣血“歸并”，即氣血歸于人體半身。如《景岳全書》所言“中風(fēng)麻木不仁等證, 因其血氣不至, 所以不知痛癢, 蓋氣虛則麻, 血虛則木, 麻木不已, 偏枯痿廢, 漸至日增”，若氣血歸并，身體半身血氣不至，可出現(xiàn)偏身麻木、偏枯等偏身感覺、運動障礙的表現(xiàn)。現(xiàn)代研究表明，頸動脈斑塊造成的狹窄可以使頸總動脈或頸內(nèi)動脈的血流動力學(xué)發(fā)生改變，造成遠端低灌注，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如短暫性單眼黑矇或視野缺失，一側(cè)肢體運動或感覺障礙等短暫性腦缺血發(fā)作的癥狀。重度狹窄時可出現(xiàn)思維模糊、體位性眩暈、雙眼失明、頭暈、眩暈等癥狀[24]。頸動脈狹窄的臨床表現(xiàn)變化多端,類似中醫(yī)學(xué)風(fēng)的數(shù)變之性。

易損斑塊的脫落引發(fā)缺血性腦卒中與痰瘀阻滯，郁而化熱，熱盛動風(fēng)的過程一致?！吨赜喭ㄋ讉摗分^“血瘀化熱”，《丹溪心法·中風(fēng)》曰“濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”，《本經(jīng)續(xù)疏》記載“濕者，陰之淫氣也，陰淫則陽不化而為風(fēng)”，痰瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，日久郁而化熱，可導(dǎo)致風(fēng)陽內(nèi)動，發(fā)為“中風(fēng)”[25]。王寧[26]在對具有頸動脈易損斑塊的缺血性中風(fēng)患者證候特點的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)火證、痰熱腑實證者較多，可提示易損斑塊引起腦血管事件的原因與熱盛動風(fēng)密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊處血管狹窄或管腔表面不規(guī)則引起的血流障礙被認(rèn)為有利于血小板和凝血因子的活化，造成斑塊破裂[27]。加之易損斑塊具有炎癥細(xì)胞浸潤、斑塊內(nèi)出血、表面潰瘍及血栓形成、大的脂質(zhì)壞死核心、薄或破裂的纖維帽[28-30]等“痰”、“瘀”內(nèi)盛的特點，容易發(fā)生破裂脫落，造成遠端血管栓塞，一如風(fēng)性主動、善行數(shù)變、易襲陽位的特性。斑塊脫落栓塞血管可導(dǎo)致缺血性腦卒中[3]，即中醫(yī)學(xué)所說的“中風(fēng)”。

2 基于“虛氣留滯”論治頸動脈斑塊

基于“虛氣留滯”理論，元氣虧虛為頸動脈斑塊發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，且貫穿疾病發(fā)展的全過程；“虛氣”與“留滯”不是孤立、單一的致病因素，而是相互交織、互為因果，痰瘀不僅是病理產(chǎn)物，且反過來阻滯脈絡(luò)氣血的運行。因此，在頸動脈斑塊發(fā)病的不同階段，其治則也不是單一的，而是側(cè)重點不同。對內(nèi)皮細(xì)胞損傷階段，主要指高危人群的預(yù)防，治則為培補肺脾腎之氣為主，佐以行氣化痰活血，防止痰瘀內(nèi)生。研究表明，益氣藥之代表藥黃芪具有促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進一氧化氮合成，干預(yù)細(xì)胞黏附，改善血管舒張功能，調(diào)節(jié)內(nèi)皮活性物質(zhì)分泌，抗氧化應(yīng)激等作用[31-33]，發(fā)揮保護血管內(nèi)皮功能。柴毅等[34]在ApoE基因敲除小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。對頸動脈斑塊形成階段，當(dāng)以行氣化痰活血為主，以防痰瘀加劇、阻滯脈絡(luò)。研究表明，活血中藥赤芍、丹參、川芎、三七、桃仁和酒大黃,均具有調(diào)脂作用、穩(wěn)定斑塊的作用[35-36]。臨床研究中，李曉鳳等[37]應(yīng)用化痰代表方半夏白術(shù)天麻湯、高尚梅[38]應(yīng)用活血化瘀代表方血府逐瘀湯、朱韶萍[39]運用益氣活血化痰藥物組方治療頸動脈斑塊，均可減小頸動脈內(nèi)中膜厚度和斑塊體積[37]。當(dāng)頸動脈斑塊阻滯脈絡(luò)時，當(dāng)以通暢脈絡(luò)以改善脈絡(luò)氣血運行，清熱解毒以穩(wěn)定斑塊為法，降低腦血管事件的發(fā)生率。吳碧華等[40]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用通絡(luò)劑代表方通心絡(luò)膠囊可改善頸動脈斑塊伴腦供血不足患者的腦血流情況，黃曉松等[41]應(yīng)用通心絡(luò)膠囊治療頸動脈易損斑塊，可起到穩(wěn)定斑塊的作用，且6個月后至1年心腦血管病事件發(fā)生率較單用阿司匹林組低。周明學(xué)[42]在用三七、黃連、虎杖、大黃等對ApoE基因敲除小鼠主動脈易損斑塊的影響的研究中發(fā)現(xiàn), 活血解毒類中藥具有穩(wěn)定易損斑塊,減少急性心血管事件的優(yōu)勢。臨床上，劉龍濤等[43]亦發(fā)現(xiàn)清熱解毒藥虎杖能減少頸動脈斑塊患者不穩(wěn)定斑塊的數(shù)量。

3 結(jié)語

頸動脈斑塊的形成與發(fā)展是一個復(fù)雜的慢性病理改變過程，其發(fā)病為多因素、多機制相互交織所致，內(nèi)皮損傷為始動環(huán)節(jié)且貫穿發(fā)病的全過程，導(dǎo)致斑塊形成，引起血管狹窄或斑塊脫落?！疤摎饬魷敝獨馓澨搶?dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝等流動性物質(zhì)發(fā)生郁滯，從而阻滯脈絡(luò)的一系列病理過程可概括頸動脈斑塊的中醫(yī)病機。虛氣留滯不是單一的虛、痰、瘀存在的病理過程，而是有層次、相互交織且互為因果的關(guān)系，因此，對頸動脈斑塊的治療也應(yīng)根據(jù)其所處的不同階段而分期論治，為中醫(yī)藥防治頸動脈斑塊提供了理論依據(jù)。