補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)展*

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院

錢佳南 孫博云 胡鴻毅(上海 200032)

提要 補(bǔ)中益氣湯為著名醫(yī)家李東垣所創(chuàng)制的傳統(tǒng)名方，已被廣泛應(yīng)用于臨床，在治療惡性腫瘤相關(guān)疾病中療效卓著。近年來(lái)有關(guān)補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床實(shí)踐及機(jī)制研究日益深入，涉及名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、理論剖析、藥理機(jī)制等多個(gè)研究方面，為此，結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)論述對(duì)補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)展做一綜述。

補(bǔ)中益氣湯是“金元四大家”李東垣的代表方劑之一，首創(chuàng)于《內(nèi)外傷辨惑論》[1]，由黃芪、炙甘草、去蘆人參、升麻、柴胡、橘皮、酒洗當(dāng)歸身、白術(shù)組成。后世廣泛臨床應(yīng)用其治療惡性腫瘤疾病，且被證實(shí)療效頗佳。大量現(xiàn)代基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了此方可提高肌體免疫力，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，改善惡性腫瘤患者放化療或術(shù)后的不良反應(yīng)，強(qiáng)健消化功能，最終顯著提高惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的功效。筆者結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)展予以綜述。

1 補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤的臨床研究

1.1 名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn) 惡性腫瘤的邪實(shí)客觀存在，而脾虛則貫穿疾病始終[2]。癌瘤久存于體內(nèi)，不斷吸收五臟之精微，導(dǎo)致五臟之精虧損，精不足則無(wú)以化氣而致氣虛。滬上名醫(yī)黃文東提出“元?dú)獬渥?，皆由脾胃之氣無(wú)所傷”，用健脾補(bǔ)虛法治療脾胃虛弱的惡性腫瘤患者屢見顯效。臨床上結(jié)直腸癌化療患者往往存在食欲減退、疲乏、腹部脹滿、泄瀉或便秘等消化道不適主訴，影響患者的生活質(zhì)量。黃老用藥上多用甘溫補(bǔ)脾藥，如人參、黃芪、白術(shù)等，取甘溫能補(bǔ)脾胃之陽(yáng)氣，亦善用補(bǔ)中益氣藥丸治療惡性腫瘤術(shù)后化療患者，輕劑緩圖，以竟全功，常挽逆證于輕靈之方，起沉疴于平淡之劑。

腫瘤患者大都存在食物消化吸收障礙及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝異常等問題，尤其是腫瘤術(shù)后及放化療患者，此時(shí)氣陰耗傷，脾胃虛弱，脾胃升降失職，調(diào)理脾胃，鞏固后天之本，扶正為主，充養(yǎng)氣血生化之源。研究發(fā)現(xiàn)給癌癥患者服用補(bǔ)中益氣湯有助于恢復(fù)體力，改善如食欲、睡眠、排便等的中醫(yī)證候，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和精神狀況[3]。現(xiàn)代醫(yī)家劉沈林等[4]運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯隨證加減治療消化道惡性腫瘤引起的胃納欠佳均效果甚佳。此外，補(bǔ)中益氣湯可顯著改善食欲不振或消化不良引起的重度虛弱食管癌患者的消化不良指數(shù)，且無(wú)血液學(xué)不良反應(yīng)[5]。已證實(shí)補(bǔ)中益氣湯可作為癌癥化療患者的補(bǔ)充和替代療法以提高生活質(zhì)量[6]。

1.2 補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤臨床研究 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為化療多屬于“藥毒”范疇，化療之毒邪乘虛侵入，損傷脾胃功能，更致脾虛失運(yùn)，脾胃不能運(yùn)化水谷，或致胃失和降，加重患者食欲減退、惡心等一系列消化道不良反應(yīng)，使肌體減少了水谷精微的吸收，影響患者的生存質(zhì)量，甚至最終影響患者生存期。大量臨床研究證實(shí)補(bǔ)中益氣湯有改善化療毒副反應(yīng)的作用。日本諸多學(xué)者將補(bǔ)中益氣丸與化療藥物聯(lián)用治療癌癥[7]。宮川昭平等[8]將補(bǔ)中益氣湯用于胃癌手術(shù)后的化療期,發(fā)現(xiàn)其可有效減輕，甚至預(yù)防化療產(chǎn)生的血液學(xué)毒副作用，且遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果顯示補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療治療具有抑制腫瘤復(fù)發(fā)作用。補(bǔ)中益氣湯和化療聯(lián)用治療肺癌可減少惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，改善骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、疲倦乏力、脫發(fā)等不良反應(yīng)，顯著提高患者生存質(zhì)量[9]。補(bǔ)中益氣湯能夠改善前列腺癌患者服用恩雜魯胺引起的全身性疲勞[10]。KUCHTA等[11]研究提示補(bǔ)中益氣湯可增強(qiáng)肝癌患者肌體內(nèi)適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的藥理活性物質(zhì)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，減輕化療的不良反應(yīng)發(fā)生率，降低藥物毒副反應(yīng)[12-13]。楊氏等[14]將補(bǔ)中益氣湯用于治療腫瘤術(shù)后化療患者，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯可緩解腫瘤患者的疲乏程度，改善中醫(yī)臨床證候。劉氏等[15]對(duì)補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療方案的研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)實(shí)體瘤的局部控制率上，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療組顯著高于單純化療組，可逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療方案治療可降低晚期胃癌的惡性程度，可顯著延長(zhǎng)腫瘤患者的總生存期，同時(shí)減輕化療引起的不良反應(yīng)，保證生存質(zhì)量，且具有良好的安全性[16-18]。Beom-Joon Lee等[19]將補(bǔ)中益氣湯結(jié)合靶向藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，補(bǔ)中益氣湯能夠改善靶向藥引起的皮疹等癥狀，并延長(zhǎng)患者超過78個(gè)月生存期。

2 補(bǔ)中益氣湯治療惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究

2.1 增強(qiáng)肌體免疫力 補(bǔ)中益氣湯能有效保護(hù)化療后引起的骨髓造血系統(tǒng)的急性損傷引起的外周血細(xì)胞減少，促進(jìn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞以及血小板的數(shù)量恢復(fù)，緩解放化療所致免疫細(xì)胞減少，恢復(fù)肌體免疫功能[20 -21]。補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療藥順鉑治療小鼠移植性肺癌能有效減輕血細(xì)胞下降等化療導(dǎo)致的骨髓抑制發(fā)生率[22]。劉氏[23]用補(bǔ)中益氣湯治療結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者使血細(xì)胞均能在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)至正常水平。

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯中的單味藥及其所含有效成分與提高人體免疫力有關(guān)，補(bǔ)中益氣湯和沙參麥冬湯治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)能促進(jìn)細(xì)胞因子IL-2、IL-10、IL-33、IFN-γ、TNF-α的表達(dá)，增強(qiáng)肌體巨噬細(xì)胞的吞噬功能，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并使其凋亡[24-25]。A-Jin Lee用補(bǔ)中益氣湯治療終末期癌癥，發(fā)現(xiàn)可顯著延緩放療造成的外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量減少[26]。補(bǔ)中益氣湯中富含的黃芪多糖類和黃芪皂苷類物質(zhì)、黨參多糖、當(dāng)歸多糖、白術(shù)多糖、甘草中的甘草酸及甘草多糖、陳皮中的多甲氧基黃酮類成分可以增強(qiáng)肌免疫功能[27]。黃芪多糖具有提高免疫CD4+CD25+Treg 細(xì)胞數(shù)的比例和促進(jìn)IL-17分泌活性的作用[28]。補(bǔ)中益氣湯可以有效改善癌癥手術(shù)后的免疫力低下[29]，聯(lián)合FOLFIRI化療的方案能提高晚期結(jié)直腸癌患者中CD3的表達(dá)水平[30]，亦可明顯提高肝硬化肝癌切除術(shù)后大鼠肌體的免疫功能[31]。

補(bǔ)中益氣湯可促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷腫瘤活性。梁氏等[32]用補(bǔ)中益氣湯治療乳腺癌根治術(shù)后疲乏的患者，發(fā)現(xiàn)治療1月后患者的CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平均顯著提高，并能誘導(dǎo)IL-2，IFN-γ以及更高水平的IL-2產(chǎn)生，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯促進(jìn)免疫細(xì)胞吞噬和遷移活性，通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，時(shí)間依賴性地增強(qiáng)酪氨酸激酶受體活性，這些作用可能歸因于其促進(jìn)非特異性免疫功能[33]。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸 腫瘤細(xì)胞逃逸和肌體的免疫過度抑制是腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要原因，尤其是T輔助細(xì)胞亞群比例改變所致的免疫平衡失調(diào)[34-35]。肌體正常免疫穩(wěn)態(tài)受到破壞，腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答則提升[36]。補(bǔ)中益氣湯能夠抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合順鉑等化療藥物可顯著增強(qiáng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，其機(jī)制可能是通過抑制T細(xì)胞亞群中的CD4+CD25+Foxp3+Treg的表達(dá)，在腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合個(gè)體化多肽疫苗治療前列腺癌提高了患者免疫治療耐受性，預(yù)防單核細(xì)胞來(lái)源的抑制細(xì)胞(Mo-MDSC)和IL-6誘導(dǎo)的免疫抑制[37]。補(bǔ)中益氣湯亦可抑制腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子，增加半胱氨酸天冬氨酸酶(Caspase-9)蛋白及mRNA的表達(dá)[38]，加強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，防止腫瘤細(xì)胞逃避肌體免疫系統(tǒng)的攻擊，其機(jī)制可能為補(bǔ)中益氣湯能夠抑制惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制性因子，拮抗或抵消免疫抑制分子對(duì)肌體巨噬細(xì)胞抗腫瘤活性的抑制作用，防止腫瘤細(xì)胞避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)控、識(shí)別及攻擊。栗氏[39]觀察化療聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯治療中晚期惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯有明顯保護(hù)骨髓造血系統(tǒng)的作用，可緩解化療引起免疫細(xì)胞功能受損，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間有積極意義。

補(bǔ)中益氣湯能夠改善肌體免疫微環(huán)境，其機(jī)制可能為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中Th1/Th2細(xì)胞因子(IL-2、IL-10、IFN-γ、TNF-α)的表達(dá)水平和外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例，促進(jìn)促凋亡相關(guān)蛋白Bax、p53、Fas、Fasl的表達(dá)，降低抑凋亡相關(guān)蛋白Bcl2[22]。汪氏等[30]、楊氏等[40]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯的含藥血清可促進(jìn)T-淋巴細(xì)胞的活化和腫瘤壞死因子的表達(dá)，抗腫瘤血管生成，可增強(qiáng)受抑制的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。

2.3 促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡 大量研究證實(shí)補(bǔ)中益氣湯及其成分能抑制癌毒激素的脂肪分解活性，激活人體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[41]，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[42]。原中勝征等[43]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)能在當(dāng)歸、柴胡等中等濃度的給藥后產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，對(duì)移植癌細(xì)胞的小白鼠給予當(dāng)歸、柴胡等中藥，能通過使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性化顯著地抑制、延緩癌細(xì)胞增生，延長(zhǎng)小白鼠10～30 d生命。補(bǔ)中益氣湯可使Lewis肺癌小鼠瘤質(zhì)量和瘤指數(shù)下降，表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶-1(JAK1)、轉(zhuǎn)錄活化蛋白1(STAT1)水平降低，通過介導(dǎo)JAK/STAT通路調(diào)控癌細(xì)胞增殖與凋亡的平衡，促進(jìn)凋亡，最終抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[44]。補(bǔ)中益氣湯和化療聯(lián)用可以通過抑制PI3K/ AKT通路抑制胃癌組織中程序性死亡受體-1(PD-L1)的表達(dá)，減緩腫瘤發(fā)展[45]。孫氏等[46]將補(bǔ)中益氣湯的顆粒凍干粉加入至成功培養(yǎng)的人喉鱗癌細(xì)胞的DMEM培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯可顯著上調(diào)miRNA-138-5p的表達(dá)、下調(diào)致癌蛋白SOX9和FOXC1表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增值與遷移，且藥物濃度與上調(diào)度成正比，提示補(bǔ)中益氣湯可能靶向阻斷腫瘤區(qū)域中T淋巴細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)的mRNA，產(chǎn)生抗癌復(fù)方抗體并延長(zhǎng)其存在時(shí)間，實(shí)現(xiàn)有效促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程的作用。

2.4 降低化療藥物耐藥性 補(bǔ)中益氣湯能降低多重耐藥相關(guān)蛋白MRP1、ERCC1的蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)化療藥順鉑導(dǎo)致的多重耐藥性，增加治療敏感性[22]。其機(jī)制可能與抗氧化作用相關(guān)，補(bǔ)中益氣湯對(duì)藥物性損傷肌體巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的自由基有一定清除作用[47]，通過破壞氧化應(yīng)激平衡促使細(xì)胞凋亡和自噬，來(lái)逆轉(zhuǎn)順鉑化療耐藥性[48]。唐氏等[49]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯含藥血清通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)進(jìn)程而干預(yù)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα(TopoⅡα)的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)人體對(duì)抗腫瘤的耐藥性。吳氏等[50]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯通過上調(diào)蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP-1)而抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因及HER-2蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7)細(xì)胞對(duì)三苯氧胺(TAM)耐藥。

2.5 改善胃腸道功能 胃腸功能紊亂是惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一，手術(shù)或放化療會(huì)嚴(yán)重消耗肌體的臟腑之精，使正氣愈虛，陽(yáng)氣漸弱。補(bǔ)中益氣湯富含多糖類、黃酮類、皂苷類、生物堿和氨基酸等物質(zhì)，其可使胃黏膜保持充足有效的血流量，具有修復(fù)胃黏膜損傷、抗缺氧、促進(jìn)消化液分泌等功效。其作用機(jī)制可能與激活MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)，促進(jìn)受損胃黏膜的結(jié)構(gòu)重建和黏膜再生[51-52]。補(bǔ)中益氣湯可促進(jìn)胃腸道黏膜對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力。在韓國(guó)、日本常用于治療胃腸道疾病和癌癥患者，口服補(bǔ)中益氣湯濃縮顆粒后，黃芪甲苷等7種生物活性成分均集中分布在胃腸道組織[53]。研究發(fā)現(xiàn)：加用補(bǔ)中益氣湯治療比單純腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可明顯提高血清中生長(zhǎng)激素(GH)的含量，而GH是人體蛋白合成的主要激素，可以促進(jìn)胃腸黏膜對(duì)谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用[54]，改善肌體的營(yíng)養(yǎng)狀況[52, 55]。正所謂“脾胃相合，升降有序，納運(yùn)復(fù)常，則元?dú)獬洌醋?，五臟六腑四肢百骸，皆足得營(yíng)養(yǎng)而生機(jī)旺盛”。

補(bǔ)中益氣湯可作用于胃泌素受體，恢復(fù)脾虛導(dǎo)致的受體的異常親和力，增多受體結(jié)合位點(diǎn)數(shù)，以強(qiáng)健消化功能，改善并治療慢性萎縮性胃炎引起的腹痛、腹脹、飽腹感等臨床癥狀[54, 56]?，F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有雙向調(diào)節(jié)作用[57-58]，常規(guī)劑量、中、高劑量的補(bǔ)中益氣湯均能促進(jìn)正常小鼠胃腸蠕動(dòng)[57]。針對(duì)腸蠕動(dòng)亢進(jìn)狀態(tài)的小鼠胃腸，常規(guī)和中劑量濃度的補(bǔ)中益氣湯會(huì)呈現(xiàn)抑制作用，使胃腸蠕動(dòng)減慢，肌張力降低；針對(duì)腸蠕動(dòng)減緩狀態(tài)的脾虛小鼠胃腸，常規(guī)、中和高劑量濃度的補(bǔ)中益氣湯均起促進(jìn)作用，使胃腸蠕動(dòng)加快。由此可見，補(bǔ)中益氣湯能靈活糾正胃排空的延遲和腸推進(jìn)率的下降，具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道功能。補(bǔ)中益氣湯具有促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用主要與升麻與柴胡的“升陽(yáng)”作用密切相關(guān)，升麻與柴胡可促進(jìn)了脾虛小鼠的胃腸蠕動(dòng)，有效改善脾氣虛小鼠的相關(guān)藥理指標(biāo)，升高脾虛大鼠的血漿促生長(zhǎng)激素釋放多肽(Ghrelin)，降低一氧化氮NO和血管活性腸肽VIP含量[59]。升麻、柴胡配伍使補(bǔ)中益氣湯有良好促胃腸動(dòng)力的作用，是方中不可或缺的重要組成部分[59-60]。

3 展望

惡性腫瘤的病因甚為復(fù)雜，外感六淫、七情內(nèi)傷、飲食勞倦皆與腫瘤有很大的關(guān)系。目前研究表明，補(bǔ)中益氣湯通過提高免疫，減毒增效，改善胃腸道功能等作用在腫瘤術(shù)后、化放療等各個(gè)階段的治療均取得令人滿意的療效。補(bǔ)中益氣湯組方精妙，君臣佐使，條理井然，相制相用，藥性柔緩，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“中虛得補(bǔ)，元?dú)饣謴?fù)，則諸癥自愈”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，有較高的挖掘價(jià)值。隨著“健康中國(guó)”的全方位建設(shè)，腫瘤治療已全面進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，但臨床上仍面臨許多新問題亟需解決。譬如，如何尋找合適的生物標(biāo)志物以更好地指導(dǎo)補(bǔ)中益氣湯用于腫瘤治療，以探索補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合免疫或化放療治療惡性腫瘤的最佳模式，形成更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。相信通過以后的深入研究，更多補(bǔ)中益氣湯治療腫瘤相關(guān)的適應(yīng)癥會(huì)被挖掘出來(lái)，為經(jīng)方的研究、應(yīng)用提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并進(jìn)一步形成簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、有效、易于推廣的腫瘤治療方案。