原發(fā)性巨塊型肝癌的治療(附2例報告)

李敏朋，俞淵，許斌，潘孟，潘壯，陳金梅

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率第4位、死亡率第3位的常見惡性腫瘤[1]，慢性乙型肝炎病毒感染是引起肝癌發(fā)病的重要危險因素[2]。由于肝癌早期癥狀不明顯，腫瘤進展較快，很多患者確診肝癌時已屬中晚期，錯過根治性手術(shù)切除的最佳時機，預(yù)后生存期較短[3]。對于難以切除的中晚期肝癌，我國2019年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范、ESMO指南及NCCN指南[4-6]均推薦以肝臟血管性介入治療為主的治療方案。近年的研究發(fā)現(xiàn)，部分中晚期肝癌患者可以通過肝動脈灌注化療聯(lián)合靶向藥物及免疫治療等綜合治療的方法使腫瘤縮小，為根治切除創(chuàng)造條件，延長患者的生存時間[7-8]。本研究回顧性分析了2例腫瘤占比較大而不可直接切除的原發(fā)性巨塊型肝癌患者的治療過程，總結(jié)原發(fā)性巨塊型肝癌的有效治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者1，女性，50歲，因“上腹部疼痛10余天”入院。患者自訴2019年12月22日無明顯誘因下出現(xiàn)上腹部疼痛，呈陣發(fā)性燒灼痛，無放射痛，無心慌胸悶等不適，發(fā)病后于2019年12月28日至廣西桂平市人民醫(yī)院就診，實驗室檢查結(jié)果顯示，甲胎蛋白>1 210 ng/mL、糖類抗原199(CA199)54.4 U/mL，胸部+上腹部CT平掃結(jié)果提示肝Ⅷ～Ⅴ段占位性病變，考慮為原發(fā)性巨塊型肝癌。2020年1月2日，來我院門診就診，詢問相關(guān)病史及查體后擬“原發(fā)性巨塊型肝癌”收住入院?；颊呱w征正常，心肺查體未發(fā)現(xiàn)異常，腹部平坦，腹壁靜脈未見明顯曲張，腹軟，右上腹有壓痛，無反跳痛，肝—頸靜脈回流征(-)，右上腹肋弓下可觸及肝臟，腹部叩診呈鼓音，肝區(qū)叩擊痛陽性，移動性濁音陰性?；颊呒韧新砸倚筒《拘愿窝撞∈?0余年，口服恩替卡韋治療。實驗室檢查結(jié)果顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶43 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶117 U/L、白蛋白34.7 g/L、甲胎蛋白>2 000 ng/mL；血尿便三大常規(guī)、血生化未見明顯異常。上腹部MRI平掃提示肝右前葉見大小約10.6 cm×10.1 cm×9.5 cm類圓形異?；祀s信號灶，T1WI呈低信號為主，T2WI呈高信號為主。上腹部MRI增強掃描呈明顯不均勻強化，動脈期強化明顯，靜脈期及平衡期強化減弱，見大片無強化區(qū)；門脈右支受壓變窄，未見明確充盈缺損；肝實質(zhì)信號欠均勻。結(jié)合患者癥狀體征及輔助檢查，診斷為原發(fā)性巨塊型肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。

患者2，男性，55歲，因“右上腹疼痛11天”入院。患者自訴2019年11月1日無明顯誘因下出現(xiàn)右上腹部疼痛，呈陣發(fā)性脹痛，休息后無明顯緩解，無身目黃染，無發(fā)熱惡寒等不適，發(fā)病后于2019年11月2日至廣西南寧市第二人民醫(yī)院就診，查腹部彩超提示肝內(nèi)實質(zhì)性占位病變，肝癌可能。2019年11月11日，來我院門診就診，經(jīng)診查后擬“肝內(nèi)占位性病變：原發(fā)性肝癌？”收住入院?；颊叻裾J高血壓病、結(jié)核等病史，有煙酒史20余年，有食用生魚片史?；颊呱w征正常，心肺查體未發(fā)現(xiàn)異常，腹部膨隆，腹壁靜脈不明顯，腹軟，腹肌不緊張，右上腹壓痛，無反跳痛，肝—頸靜脈回流征陰性，右側(cè)肋弓下可觸及肝臟；腹部叩診呈鼓音，液波震顫陰性，移動性濁音陰性，肝區(qū)叩擊痛陽性，腸鳴音正常。實驗室檢查結(jié)果顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶53 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶40 U/L、白蛋白54.3 g/L、甲胎蛋白65.70 ng/mL、癌胚抗原7.43 ng/mL，糖類抗原125 56 U/mL，乙肝表面抗體25.09 mIU/mL、乙肝E抗體25.09 mIU/mL、乙肝核心抗體25.09 mIU/mL；血尿便常規(guī)、血生化未見明顯異常。上腹部MRI平掃+增強顯示，肝右葉增大，肝內(nèi)見多發(fā)大小不等腫塊影，較大者位于肝右葉，大小約14.9 cm×14.7 cm×12.4 cm，邊界清楚，T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，內(nèi)見不規(guī)則T1WI更低信號、T2WI更高信號影，增強掃描期腫塊實質(zhì)部分可見強化，強化程度高于周圍肝實質(zhì)，內(nèi)見不規(guī)則T1WI更低信號、T2WI更高信號影，增強掃描動脈期腫塊實質(zhì)部門可見強化，強化程度高于周圍肝實質(zhì)，但低于同層主動脈，內(nèi)見不規(guī)則血管影；門脈期及平衡期強化略減退，略低于周圍肝實質(zhì)信號，內(nèi)見并不規(guī)則未強化區(qū)。門脈主干及左右支未見增粗，增強未見充盈缺損影。肝內(nèi)外膽道稍擴張，以肝右葉明顯。膽囊大小、形態(tài)正常。結(jié)合患者癥狀體征及輔助檢查結(jié)果，診斷為原發(fā)性巨塊型肝癌、慢性乙型病毒性肝炎。

2 治療方法及結(jié)果

患者1入院后完善相關(guān)檢查，鑒于患者肝臟腫瘤占比較大，不能直接實施腫瘤根治性切除術(shù)，經(jīng)多學(xué)科團隊協(xié)作專家組(MDT)討論，征求患者同意并簽署相關(guān)知情同意書后，分別于1月6日、3月2日在局麻下行肝動脈灌注化療，化療方案為FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)。4月20日復(fù)查上腹部MRI平掃+增強，結(jié)果顯示肝右前葉見一大小約7.8 cm×7.0 cm×7.7 cm類圓形異?；祀s信號灶，T1WI呈低信號為主，內(nèi)見小斑片狀低、稍高信號灶，T2WI呈高信號為主，邊緣見環(huán)線樣低信號，病灶內(nèi)可見彌散受限，增強掃描邊緣見斑片狀明顯不均勻強化灶，動脈期強化明顯，靜脈期及平衡期強化程度減弱，內(nèi)見大片無強化區(qū)。肝S5段見一動脈期異常強化結(jié)節(jié)，大小約0.5 cm×0.4 cm，門脈期及延遲期呈低信號。門脈右支受壓變窄，未見明確充盈缺損?；颊呓?jīng)兩次化療后，肝內(nèi)腫瘤較前縮小，采用三維可視化技術(shù)重建肝臟腫瘤整體形態(tài)結(jié)構(gòu)(圖1)，Recist療效評價達到PR級，達到臨床手術(shù)指征，于4月22日在全麻下行復(fù)雜肝癌切除術(shù)，術(shù)程順利。術(shù)后病理診斷：(肝腫瘤)低分化肝細胞性肝癌，腫物大小約8.0 cm×7.5 cm×7.2 cm，大部分壞死，僅殘存局灶癌組織，肝組織斷端未見癌組織，未見明確的脈管及神經(jīng)侵犯，周圍肝組織脂肪變性，匯管區(qū)散在淋巴細胞浸潤。術(shù)后給予調(diào)節(jié)免疫、護肝、抑制病毒復(fù)制等對癥支持治療。5月3日復(fù)查，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶45 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶42 U/L、白蛋白39 g/L，血常規(guī)、電解質(zhì)等未見明顯異常?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，5月5日出院。

圖1 患者1術(shù)前采用三維可視化技術(shù)重建的肝臟腫瘤整體形態(tài)結(jié)構(gòu)

患者2入院后完善相關(guān)檢查，鑒于患者肝臟腫瘤較大，不能直接實施腫瘤根治性切除術(shù)，經(jīng)MDT討論，征求患者同意并簽署相關(guān)知情同意書后，分別于2019年11月15日、2019年12月16日、2020年3月2日在局麻下行肝動脈灌注化療，化療方案為：FOLFOX方案。2020年4月9日查上腹部MRI平掃+增強，結(jié)果顯示，肝右葉增大，約13.5 cm×10.9 cm×11.3 cm，邊緣分葉，T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，內(nèi)見不規(guī)則T1WI更低信號、T2WI更高信號影，增強掃描動脈期腫瘤實質(zhì)部分可強化，強化程度高于周圍肝實質(zhì)，內(nèi)見不規(guī)則血管影；門脈期及平衡期強化略減退，略低于周圍肝實質(zhì)信號，內(nèi)見不規(guī)則未強化區(qū)，周圍假包膜延遲強化，臨近肝右靜脈受壓，分界欠清；門脈主干及左右支未見增粗，增強未見充盈缺損；肝內(nèi)外膽道稍擴張，以肝右葉明顯；膽囊大小、形態(tài)正常。患者經(jīng)3次化療后，肝內(nèi)腫瘤較前縮小，采用三維可視化技術(shù)重建肝臟腫瘤整體形態(tài)結(jié)構(gòu)(圖2)，Recist療效評價達到PR級，可行手術(shù)治療.患者于4月15日在全麻下行復(fù)雜肝癌切除術(shù)，術(shù)程順利。術(shù)后病理診斷：(肝腫瘤)肝組織一塊，大小約17 cm×13 cm×12 cm，切面見巨大腫物，大小約13 cm×12 cm×11 cm；鏡下形態(tài)結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合中分化肝細胞性肝癌，灶狀區(qū)域低分化，腫物距斷端約0.2 cm，可見脈管癌栓累及但未突破被膜，周圍肝組織匯管區(qū)灶狀淋巴細胞浸潤。術(shù)后予抗感染、護肝等對癥治療。4月26日復(fù)查，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶52 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶38 U/L、白蛋白40 g/L、甲胎蛋白18.16 ng/mL；血常規(guī)、電解質(zhì)未見明顯異常。患者術(shù)后恢復(fù)良好，于4月27日出院。

圖2 患者2術(shù)前采用三維可視化技術(shù)重建的肝臟腫瘤整體形態(tài)結(jié)構(gòu)

3 討論

研究[9-10]顯示，原發(fā)性巨塊型肝癌的根治性治療措施首選外科手術(shù)切除。但由于原發(fā)性巨塊型肝癌需切除較大范圍的肝臟組織，患者可能因術(shù)后殘余肝容積較少而出現(xiàn)肝功能衰竭或消化道大出血的風(fēng)險，這是限制巨塊型肝癌根治性切除術(shù)開展的重要因素之一[11]。自1996年BISMUTH等[12]明確提出轉(zhuǎn)化降期治療的理念以來，轉(zhuǎn)化降期治療逐漸成為中晚期肝癌綜合治療的熱點。肝癌的轉(zhuǎn)化降期治療是指在臨床上經(jīng)過某種治療或多種治療的聯(lián)合處理后把初始不能切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除，這將極大提高中晚期肝癌患者的無瘤生存期及生存率，改善患者的生存質(zhì)量。針對腫瘤的轉(zhuǎn)化降期治療，方案很多，比如分子靶向藥物治療、免疫治療、放療、化療以及介入治療等[13]。由于全身化療不良反應(yīng)較大，易造成正常肝實質(zhì)的損傷，對于難以切除的中晚期肝癌，國內(nèi)外指南推薦應(yīng)用肝臟血管性介入治療為主的治療方案，肝動脈灌注化療屬于肝癌的介入治療方法之一。肝臟有肝門靜脈和肝動脈的雙重血供，正常肝實質(zhì)的血供主要來自肝門靜脈，而肝臟腫瘤的血供主要來自肝動脈，肝動脈灌注化療通過將化療藥物經(jīng)肝動脈直達腫瘤所在部位，使腫瘤暴露在較高的化療藥物濃度范圍，延長藥效的同時也可減少化療藥物對正常肝實質(zhì)的損害。既往的隨機多中心研究[8,14]表明，應(yīng)用FOLFOX方案進行肝癌姑息化療，肝動脈灌注化療的效果明顯優(yōu)于全身化療，不良反應(yīng)低于全身化療。對于轉(zhuǎn)化降期治療的近期效果，臨床上多采用實體腫瘤療效評估標準(Recist)[15]進行評判，療效評價分為四類：①所有目標病灶消失(CR)；②病灶部分退縮，目標病灶最長徑之和減少30%以上(PR)；③病灶穩(wěn)定，不符合完全緩解、部分緩解和疾病進展條件(SD)；④病灶進展，目標病灶最長徑之和增加20%以上或新發(fā)病灶(PD)。

本研究中的2例原發(fā)性巨塊型肝癌患者，其臨床表現(xiàn)均以右上腹疼痛為主，有慢性乙型病毒性肝炎病史，初次診斷為肝癌時，由于腫瘤在肝臟占比較大，若此時直接手術(shù)切除則會有術(shù)后殘余肝組織不足、引起肝衰竭或消化道大出血風(fēng)險的可能，因此經(jīng)MDT討論后，決定先予FOLFOX方案進行肝動脈灌注轉(zhuǎn)化降期治療，兩例患者在經(jīng)2～3周期肝動脈灌注化療后，腫瘤體積均明顯縮小，Recist療效評價達到PR級，MDT討論評估后，認為此時手術(shù)切除腫瘤后，患者肝衰竭及消化道大出血等風(fēng)險降低，可進行手術(shù)治療。術(shù)前先采用三維可視化技術(shù)重建肝臟腫瘤整體形態(tài)結(jié)構(gòu)，采用精準個體化手術(shù)方案，設(shè)計精準明確的切除范圍和路徑，使剩余肝功能儲備得到最大程度保留，術(shù)程順利，術(shù)后病理肝組織斷端未見癌，達到肝癌根治性切除標準，術(shù)后均恢復(fù)良好。盡管患者已行肝癌根治性切除手術(shù)，鑒于肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40%～70%，患者術(shù)后仍需配合抗復(fù)發(fā)、抗病毒等治療[16]。

綜上所述，本研究通過回顧分析2例巨塊型肝癌患者的臨床治療過程，認為對于腫瘤占比較大而不可切除的原發(fā)性巨塊型肝癌患者，采用FOLFOX方案進行肝動脈灌注化療可使腫瘤病灶明顯縮小，為下一步根治性切除治療創(chuàng)造了可行條件。需注意的是，由于肝動脈灌注化療術(shù)前化療方案的選擇以及進行手術(shù)切除的時機目前尚無統(tǒng)一標準，臨床醫(yī)生除了需要系統(tǒng)的評估病情，聯(lián)合多學(xué)科團隊專家組為患者制定個體化治療方案外，還應(yīng)在治療的同時每月復(fù)查相關(guān)指標進行療效評估，根據(jù)患者情況及時調(diào)整治療方案，以延長患者生存期，提高患者的生活質(zhì)量。