肝硬化的目診研究現(xiàn)狀

李新宇 彭清華

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙 410208

肝硬化是多種病因長(zhǎng)期反復(fù)遷延而致的一種慢性肝病，病理表現(xiàn)以肝臟纖維化、結(jié)締組織增生、假小葉形成為主[1]。作為“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲中的重要一環(huán)，肝硬化是世界上第14個(gè)最常見(jiàn)的致死病因[2-3]。早期發(fā)現(xiàn)和治療是疾病轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的重要影響因素，因此，肝硬化的早期防治有重要臨床意義和現(xiàn)實(shí)價(jià)值。

《丹溪心法》曰：“欲知其內(nèi)者，當(dāng)以觀乎外；診于外者，斯以知其內(nèi)”，中醫(yī)望診作為中醫(yī)四診之首，在臨床中發(fā)揮著不可替代的作用。中醫(yī)目診法以望目為主，是望診中必不可少的部分，《靈樞·大惑論》言：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精”，故目診能以眼部的局部變化推斷全身疾病。隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，現(xiàn)代技術(shù)手段又為傳統(tǒng)的中醫(yī)目診注入了新的活力，擴(kuò)展了目診領(lǐng)域。加強(qiáng)對(duì)肝硬化的目診研究，有助于發(fā)揮中醫(yī)學(xué)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，早期發(fā)現(xiàn)和治療疾病，改善患者生存質(zhì)量。

1 肝病目診的形成原理

中醫(yī)認(rèn)為“肝開(kāi)竅于目”，《素問(wèn)·寶命全形論》指出“秋毫在目”，即通過(guò)眼睛可探知身體的微小變化[4]，那么肝有疾亦可體現(xiàn)于目，《秘傳眼科龍木論》言：“肝有病，則目奪精而?！?。首先，二者由足厥陰肝經(jīng)相聯(lián)系，五輪學(xué)說(shuō)中黑睛應(yīng)肝，八廓學(xué)說(shuō)中清靜廓應(yīng)肝，故肝臟病變可體現(xiàn)于眼。其次，肝主藏血，目受血而能視，肝血不調(diào)（太過(guò)或不及）則可致目疾，如《儒門事親》載：“圣人雖言目得血而能視，然血亦有太過(guò)不及也……太過(guò)則目壅塞而痛，不及則目耗竭而失暗”。最后，肝之氣機(jī)升發(fā)于目，肝氣失和則患目疾，如《審視瑤函》中說(shuō)：“目屬肝，肝之怒，怒則火動(dòng)痰，痰火阻隔肝膽脈道，則通光之竅遂蔽，是以二目昏蒙，如煙如霧”，怒七情屬肝，怒則氣上，導(dǎo)致肝氣失和、肝火夾痰而發(fā)目昏蒙。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，貯存在肝臟的維生素A是保護(hù)眼睛的重要物質(zhì)，慢性肝病會(huì)使血漿維生素A減少，肝硬化時(shí)的門脈高壓也會(huì)通過(guò)影響維生素A的肝臟循環(huán)導(dǎo)致其在肝內(nèi)存續(xù)不足，從而影響視力[5]。另外，礦物質(zhì)的代謝與肝臟密切相關(guān)，肝臟病變會(huì)影響礦物質(zhì)的吸收，例如慢性肝病致使肝臟合成的25-OH-VD減少，會(huì)使維持眼內(nèi)肌肉和鞏膜正常生理功能的血鈣吸收減少，從而引起眼球的軸向延長(zhǎng)，發(fā)生屈光不正[6]；再如肝硬化時(shí)鋅的吸收減少，使眼部抗氧化能力降低，增加視網(wǎng)膜、視神經(jīng)受損的風(fēng)險(xiǎn)。最后，肝細(xì)胞炎癥時(shí)會(huì)使間質(zhì)細(xì)胞增生，間質(zhì)細(xì)胞分泌的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，造成視網(wǎng)膜微血管數(shù)量增多，從而誘發(fā)視網(wǎng)膜纖維化[7]。

由于肝與目生理相關(guān)，病理相及，故望目可以診斷肝病。

2 目診的研究方法

傳統(tǒng)的中醫(yī)目診方法是指用肉眼觀察眼睛的神、色、形、態(tài)[8-9]，張仲景可通過(guò)目色查病因、以視覺(jué)別虛實(shí)，更能憑借眼部體征確立治法、判斷愈后[10]。現(xiàn)代目診研究方法則加入了現(xiàn)代診療設(shè)備的輔助，如裂隙燈、超生物顯微鏡[11]、目診光源系統(tǒng)[12]等設(shè)備的逐步應(yīng)用；再如眼底照相機(jī)、光學(xué)相干斷層成像（OCT）、眼底血管熒光造影（FFA）等眼底圖像分析法的應(yīng)用[13]。傳統(tǒng)目診法和現(xiàn)代目診法的結(jié)合，使目診煥發(fā)了新的生機(jī)。

3 肝硬化的目診信息研究進(jìn)展

3.1 古代目診信息研究

肝硬化屬于慢性肝病的一種，其眼部體征與其他肝病存在共性，古代典籍之中對(duì)肝病的眼部變化有所描述，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出“肝病者，眥青”的理論，認(rèn)為肝病患者會(huì)出現(xiàn)目眥發(fā)青的癥狀；《原機(jī)啟微·淫熱反客之病》認(rèn)為因“肝開(kāi)竅于目”，故肝收淫熱之邪反客時(shí)“目亦受病也”，從而有“眵多緊澀，赤脈貫睛”的眼部表現(xiàn)；《審視瑤函》認(rèn)為“肝有病，則發(fā)于風(fēng)輪”，“目有黃濁者，乃濕熱之害”，即肝部疾病可通過(guò)黑睛體現(xiàn)，濕熱病邪可致目睛發(fā)黃；《銀海精微》認(rèn)為“赤澀淚出”是由肝氣郁結(jié)日久、化熱動(dòng)風(fēng)導(dǎo)致的。

3.2 現(xiàn)代目診信息研究

目診有利于診斷某些肝疾并判斷預(yù)后，褚文麗等[14]認(rèn)為，肝臟的生理功能與眼部視覺(jué)功能有密切聯(lián)系，肝臟有疾可導(dǎo)致多種眼部癥狀，如目赤腫痛、眼干澀、眼底血管改變、夜盲等。關(guān)于肝硬化的眼部表現(xiàn)，最顯而易見(jiàn)的當(dāng)屬原發(fā)性膽汁性肝硬化中出現(xiàn)的鞏膜黃染[15]，或者是肝硬化中醫(yī)證型屬濕熱蘊(yùn)結(jié)證時(shí)出現(xiàn)的目部發(fā)黃。陳超等[16]認(rèn)為，干眼癥在肝病患者中的發(fā)病率較高，肝硬化證屬肝腎陰虛者易出現(xiàn)眼干癥狀。張玉婷等[17]發(fā)現(xiàn)，肝病患者可出現(xiàn)眼干、結(jié)膜充血、球結(jié)膜瘀點(diǎn)、角膜色素環(huán)、血絡(luò)色暗、眼底血管迂曲等眼部癥狀，且肝硬化患者可有明顯的眼部微循環(huán)改變。胡家凱等[18]分析80例乙肝患者后發(fā)現(xiàn)，乙肝患者肝臟的黑睛對(duì)應(yīng)區(qū)多見(jiàn)色素沉著、陷凹空隆，肝臟的白睛對(duì)應(yīng)區(qū)可見(jiàn)呈淡青色充血、擴(kuò)張或者呈“U”型變細(xì)的血管，而乙肝為肝硬化的重要病因之一，對(duì)診斷乙肝后肝硬化有借鑒意義。肝硬化具有致盲風(fēng)險(xiǎn)，黃成軍等[19]對(duì)肝性皮質(zhì)盲患者12例進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病基礎(chǔ)均為重型肝炎或肝硬化。

眼底血管的改變是判斷眼部體征的重要指標(biāo)。肝炎為肝硬化的病變基礎(chǔ)，張琪[20]在總結(jié)朱良春教授經(jīng)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)他可通過(guò)望診眼底血管來(lái)判斷肝炎的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，如病變?cè)缙跁?huì)出現(xiàn)血管彎曲，病進(jìn)則血管擴(kuò)張加劇，病愈則血管恢復(fù)如常，這對(duì)肝硬化的早期預(yù)防有指導(dǎo)意義。鄭瑩等[21]通過(guò)觀察60例晚期肝硬化患者發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)眼底血管變化的患者比例為85%，主要表現(xiàn)以網(wǎng)膜上靜脈不同程度的擴(kuò)張、彎曲、動(dòng)靜脈脈比變小為主，少數(shù)患者出現(xiàn)網(wǎng)膜上少量滲出和色澤變化。尚佳等[22]發(fā)現(xiàn)，89例晚期肝炎后肝硬化患者中，85%有眼底血管不同程度的變化，以靜脈擴(kuò)張、視網(wǎng)膜纖維化、動(dòng)脈變細(xì)為主，且眼底血管變化與肝功能呈負(fù)相關(guān)，與門脈高壓呈正相關(guān)。徐弘君等[23]對(duì)150例肝炎后肝硬化患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)82.7%的患者出現(xiàn)眼底血管改變，且病情越重，眼底血管改變與食管靜脈曲張破裂出血率相關(guān)性越高。崔麗貞等[24]通過(guò)B超、眼底鏡、放射免疫等檢測(cè)方法，對(duì)肝炎后肝硬化有食管靜脈曲張破裂出血和無(wú)食管靜脈曲張破裂出血患者各32例、正常人32例進(jìn)行對(duì)比觀察，結(jié)果表明肝硬化患者的眼底血管和正常人相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且眼底血管分級(jí)與肝纖維化、門靜脈內(nèi)徑等指標(biāo)呈正相關(guān)，故通過(guò)眼底血管的觀察可以更好地了解肝硬化病變程度。王修林等[25]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，120例肝硬化患者中85%出現(xiàn)眼底血管改變，這種改變以靜脈變粗、動(dòng)脈變細(xì)為主，且與門脈高壓呈正相關(guān)。

有學(xué)者通過(guò)臨床觀察證明了肝硬化時(shí)的門脈高壓及血液動(dòng)力學(xué)異常會(huì)在眼底血管有早期反映[26]，而超聲檢查為現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的常用手段，應(yīng)用彩色多普勒超聲（CDFI）能夠檢測(cè)到眼部血管血流動(dòng)力學(xué)改變[27]，許多學(xué)者用此方法證實(shí)了肝硬化患者有眼部動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變，劉連娟等[28]通過(guò)CDFI對(duì)比了50例肝硬化患者和50例健康人的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的眼動(dòng)脈（OA）和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈（CRA）的收縮期峰值流速（PSV）、舒張期峰值流速（DSV）降低，搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）升高，并且OA-RI＞0.74時(shí)提示肝硬化中晚期病變（準(zhǔn)確度71%）。魯紅霞等[29]也通過(guò)對(duì)乙肝后肝硬化患者的眼部動(dòng)脈血流變化研究，證實(shí)了RI對(duì)肝損害程度敏感度較高，可作為評(píng)價(jià)肝功能損害程度的重要指標(biāo)。張靜等[30]應(yīng)用CDFI觀察早期肝硬化患者（30例）、晚期肝硬化患者（31例）和健康人群（35例）的眼部的血流動(dòng)力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)OA和CRA變化在早期肝硬化患者中表現(xiàn)為PSV升高、RI降低，在晚期肝硬化患者中表現(xiàn)為PSV、RI均升高，故認(rèn)為肝硬化患者眼血管RI改變具有特異性，其血流動(dòng)力學(xué)改變與病程進(jìn)展相關(guān)。張勇等[31]用CDFI對(duì)56例乙肝后肝硬化患者的OA、CRA血流參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)并與正常人對(duì)比，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者OA與CRA的PSV、EDV（舒張末期血流速度）均高于正常人，RI明顯下降，說(shuō)明肝硬化患者的眼部血管呈高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。

對(duì)肝硬化患者的目診研究目前大多是通過(guò)眼底血管，但亦學(xué)者另辟蹊徑?？琢畲旱萚32-33]通過(guò)對(duì)比肝硬化患者（84例，168眼）和健康人（50例，100眼）的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜厚度發(fā)現(xiàn)，失代償期的肝硬化患者鼻側(cè)脈絡(luò)膜厚度比健康人稍厚；同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的血清清蛋白降低均會(huì)造成黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度增加。

目前，對(duì)肝硬化的中醫(yī)目診研究除了眼表體征，主要涉及了眼底血管的形狀、粗細(xì)、血流動(dòng)力學(xué)改變以及視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜厚度變化，但對(duì)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的相關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。并且隨著技術(shù)手段的進(jìn)步，研究發(fā)方法越來(lái)越多樣化，經(jīng)歷了從眼底鏡到彩色超聲多普勒、再到光學(xué)相干斷層成像（OCT）的過(guò)程，有助于從多角度了解肝硬化患者的眼底改變。

4 討論

科技的進(jìn)步對(duì)目診研究方法有著直觀影響。2000年以前，對(duì)肝硬化的眼底觀察主要應(yīng)用眼底鏡，此方法需要先用復(fù)方托吡卡胺擴(kuò)瞳，擴(kuò)瞳成功后才可觀察，會(huì)短時(shí)間內(nèi)影響患者的視覺(jué)感受，且以主觀觀察到的影像為主；2000年以后，觀察方法以彩色多普勒超聲為主，可以客觀、準(zhǔn)確的采集到血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；2019年，開(kāi)始有學(xué)者將OCT技術(shù)應(yīng)用到肝硬化患者的眼底觀察，再結(jié)合計(jì)算機(jī)技術(shù)測(cè)量其視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜厚度，為肝硬化目診提供了新的指標(biāo)，同時(shí)也體現(xiàn)了多學(xué)科交叉的研究方法。研究方法的多樣化體現(xiàn)了目診技術(shù)的不斷成熟。

通過(guò)中醫(yī)目診方法探知人體五臟六腑、氣血陰陽(yáng)變化，體現(xiàn)了中醫(yī)診斷學(xué)“見(jiàn)微知著”“司外揣內(nèi)”的基本原理[34]。而五臟之中肝臟與目聯(lián)系最為密切，中醫(yī)目診的運(yùn)用可以輔助診斷肝硬化，有一定的臨床價(jià)值。傳統(tǒng)中醫(yī)目診與現(xiàn)代目診技術(shù)相結(jié)合，有利于肝硬化的早期發(fā)現(xiàn)；宏觀目診與微觀目診相結(jié)合，有助于更全面的判斷肝硬化患者病情；現(xiàn)代目診技術(shù)的運(yùn)用，有益于肝硬化診斷的客觀化。本文通過(guò)對(duì)肝硬化的中醫(yī)目診研究，希望既可以為肝硬化的臨床診療提供新的思路，又可以促進(jìn)中醫(yī)目診與臨床的聯(lián)系。

中醫(yī)目診存在優(yōu)勢(shì)，亦有不足。首先，尚未構(gòu)建系統(tǒng)化、規(guī)范化的理論體系；其次，在臨床上的應(yīng)用并不廣泛，需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床實(shí)踐；最后，需要數(shù)字化平臺(tái)的支撐[35-36]。

目前，本課題組正致力于構(gòu)建一個(gè)中醫(yī)目診數(shù)字化平臺(tái)，肝硬化、慢性腎炎、中風(fēng)（中經(jīng)絡(luò)）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、妊娠高血壓、高血壓等內(nèi)科疾病都將被納入該數(shù)字化平臺(tái)。免散瞳眼底照相機(jī)作為目前眼科常用的檢查設(shè)備，將被應(yīng)用到現(xiàn)代目診的研究，其不僅可以節(jié)省患者擴(kuò)瞳時(shí)間，而且可以將眼底情況以圖像的形式清晰、直觀地呈現(xiàn)出來(lái)。納入多種疾病，應(yīng)用免散瞳眼底照相機(jī)、OCT、眼底熒光造影等技術(shù)手段，對(duì)臨床患者進(jìn)行資料采集，以計(jì)算機(jī)系統(tǒng)輔助分析，建成中醫(yī)目診數(shù)字化平臺(tái)指日可待。