面部創(chuàng)傷修復(fù)的研究進展

王寒飛 張 旭 佟海濱 高藝恬

溫州大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江溫州 325035

皮膚作為人體最大的器官，不僅在保持水分及維持體溫上起重要作用，而且能幫助機體抵御外界的有害環(huán)境。而皮膚損傷不僅會給患者帶來痛苦，也給社會醫(yī)療經(jīng)濟帶來負擔(dān)，據(jù)報道，美國每年因手術(shù)切口及創(chuàng)傷治療約花費120億美元，且費用還在逐年增加[1]。面部皮膚的創(chuàng)傷不僅會影響患者的健康，而且會給患者帶來極大的心理壓力。因此，探究創(chuàng)傷修復(fù)的機制和了解影響面部創(chuàng)傷修復(fù)的因素，對面部創(chuàng)傷及時有效的治療至關(guān)重要。

1 面部皮膚創(chuàng)傷修復(fù)研究現(xiàn)狀

1.1 皮膚創(chuàng)傷修復(fù)機制

皮膚創(chuàng)傷修復(fù)是一個嚴密而精確的過程，依賴于有序的信號網(wǎng)絡(luò)來精確執(zhí)行和調(diào)控，涉及多種生長因子、細胞因子和趨化因子等[2]。皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過程可分為四個連續(xù)且重疊的時期，主要包括凝血期、炎癥期、增殖期和重塑期[3]。在凝血期，血管收縮減少血液流出，伴隨凝血因子的活化及釋放，血小板在創(chuàng)口處連接后封閉破損的血管，而從血管滲出的血液會形成血凝塊，血凝塊形成的物理屏障能有效抵御病菌的侵入；在炎癥期，以中性粒細胞和巨噬細胞為主的炎癥細胞浸潤到創(chuàng)面清除壞死的細胞和組織，同時構(gòu)建免疫防線抵御外界有害病菌的侵襲；在增殖期，血管內(nèi)皮細胞遷移、分化形成的微血管為傷口提供了氧氣和營養(yǎng)以加速傷口代謝，活化的成纖維細胞形成新生肉芽組織，進一步促使傷口收縮，肉芽組織還是其他細胞和組織的支架，包括炎癥細胞、新生血管和新合成的胞外基質(zhì)等；重塑期，一部分成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞能收縮傷口，并參與調(diào)控細胞外基質(zhì)蛋白的合成降解，角質(zhì)形成細胞重新分化形成基底層、棘層、顆粒層和角質(zhì)層重塑表皮屏障。

人類皮膚傷口的愈合以自我修復(fù)為主，且修復(fù)的形式為瘢痕修復(fù)，而瘢痕的形成與皮膚真皮層密切相關(guān)。創(chuàng)傷形成后，肌成纖維細胞促使傷口收縮，但過多的肌成纖維細胞也會導(dǎo)致瘢痕性增生的發(fā)生，使創(chuàng)口過度纖維化，進而形成瘢痕[3]。瘢痕會嚴重影響傷口的美觀，因此如何減少瘢痕的形成，是面部創(chuàng)傷修復(fù)研究的重點問題之一。據(jù)報道，IWR-1（一種Wnt信號通路小分子抑制劑）能顯著抑制瘢痕中成纖維細胞的增殖和遷移，而且能通過增加金屬蛋白酶的活性來抑制成纖維細胞分泌膠原，減傷瘢痕的形成[4]。

1.2 影響面部創(chuàng)傷修復(fù)的因素

皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過程受多種因素影響，如異物、氧氣、溫度、pH等[5]。面部皮膚受損后除了需要創(chuàng)口完全修復(fù)外，患者對治療后的傷口形態(tài)和功能也有更高的要求。以創(chuàng)傷治療為分界線，可將影響面部創(chuàng)傷修復(fù)的因素分為治療過程的影響因素和創(chuàng)后護理的影響因素。

治療過程中的病菌感染、過度炎癥、縫合手術(shù)等因素都會影響修復(fù)效果。在面部創(chuàng)傷治療過程中，外界病菌的感染會導(dǎo)致傷口愈合延遲。因此，防治傷口感染是面部創(chuàng)傷修復(fù)過程的焦點問題之一，尤其是燒傷、燙傷造成的傷口，容易受到金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌的感染。此外，使用未充分消毒的手術(shù)器械也會在創(chuàng)傷修復(fù)手術(shù)中增加病菌感染傷口的風(fēng)險。其中，由銅綠假單胞菌、腸球菌、不動桿菌等革蘭陰性菌造成的感染則在慢性傷口的愈合中較為常見[6]，而由病菌感染引起的炎癥會使傷口延遲愈合，形成慢性傷口，加大患者醫(yī)療成本，影響患者的生理和心理健康。創(chuàng)傷修復(fù)時手術(shù)方式的選擇也對面部傷口的恢復(fù)有很大影響，如美容縫合術(shù)能更好地修復(fù)患者受損的面部，減小術(shù)后瘢痕的殘留，提高患者滿意度，降低患者面部創(chuàng)傷后的心理陰影。與此同時，患者自身營養(yǎng)不良、糖尿病等慢性疾病以及皮膚老化等全身因素也會影響面部創(chuàng)傷修復(fù)。

治療后的創(chuàng)后護理，如傷口敷料的選擇，患者飲食、心理、并發(fā)癥等也會影響面部創(chuàng)傷的修復(fù)情況。面部傷口護理的關(guān)鍵在于傷口敷料的選擇。傷口敷料是一種促進傷口愈合的材料，用于覆蓋傷口，降低感染風(fēng)險。與普通傷口敷料相比，面部創(chuàng)傷愈合中傷口敷料的選擇還要更加注重降低瘢痕形成的功能?？噹?、棉花及紗布等傳統(tǒng)干性敷料雖然價格便宜，材料成本低，但由于無法保持傷口的溫度和濕度，且無法隔絕細菌的侵入，容易與傷口新生肉芽組織粘連或形成干痂造成二次損傷，或引起感染形成痂下膿腫。相比之下，銀離子敷料、藻酸鹽敷料、水凝膠敷料等濕性敷料為傷口提供適度濕潤的環(huán)境，對壞死組織的溶解有積極作用。濕性敷料還能促進細胞增殖分化和遷移，減少瘢痕形成，同時也能維持創(chuàng)面的低氧狀態(tài)，促進肉芽組織的形成從而加速傷口愈合。此外，濕性敷料可以很大程度上保留傷口滲出液，降低傷口感染的風(fēng)險，且濕性環(huán)境能避免干痂形成以減少瘢痕生成。雖然濕性敷料的成本比干性敷料高，但換藥頻次低，因此在相同治療周期內(nèi)醫(yī)療成本和人工成本均較低[7]。除創(chuàng)面護理外，患者的飲食護理、并發(fā)癥護理、心理護理和康復(fù)護理也對面部創(chuàng)傷修復(fù)速率有影響，合理飲食獲取充分均衡的營養(yǎng)，隨時監(jiān)測及預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，及時的心理疏導(dǎo)等，均能加快面部創(chuàng)傷恢復(fù)。

2 面部皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的治療方法

2.1 臨床治療手術(shù)的發(fā)展

目前，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院在臨床治療面部創(chuàng)傷多采用普通清創(chuàng)縫合術(shù)或美容縫合術(shù)。普通清創(chuàng)縫合術(shù)是在清理創(chuàng)口并麻醉止血后采用分層閉合法縫合傷口，對真皮層進行間斷性縫合后用普通縫合線對表皮進行縫合然后用紗布包扎。而美容縫合術(shù)在縫合時則根據(jù)患者傷口大小、性狀、結(jié)構(gòu)及自身組織修復(fù)能力進行分層次美容縫合，多使用小針和可吸收細線，減小創(chuàng)口縫合張力，促進患者后期創(chuàng)口愈合，提高后期恢復(fù)美觀度。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，兩種縫合術(shù)也在不斷改進。普通清創(chuàng)縫合術(shù)相比美容縫合術(shù)價格便宜，縫合效率高，也逐漸采用可吸收的縫合線來縫合皮下創(chuàng)口[8]；而美容縫合術(shù)在可吸收縫合線材料上也不斷進步，從羊腸線、聚乙二醇酸線到膠原蛋白縫合線，縫合線也逐漸變細，從3-0，到5-0，再到6-0。在傷口能夠承受的張力條件下更細的縫線可以減輕患者的疼痛，再輔以抗生素或生長因子等幫助傷口恢復(fù)，減少術(shù)后瘢痕的形成。隨著人們對美的意識和追求的不斷提高，在大型醫(yī)院中美容縫合術(shù)也逐漸替代普通清創(chuàng)縫合術(shù)。除了縫合術(shù)外，對于燒傷類面部創(chuàng)傷，也從以前的植皮技術(shù)發(fā)展到負壓封閉引流技術(shù)[9]、微等離子體射頻[10]技術(shù)等來治療面部創(chuàng)傷，增強修復(fù)效果。

2.2 創(chuàng)傷修復(fù)藥物的研究

多種生長因子在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中扮演重要角色，如表皮細胞生長因子（epidermal growth factor，EGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。據(jù)報道，堿性 FGF（basic fibroblast growth factorb，bFGF）具備的主要功能包括調(diào)節(jié)血管壁細胞生長、組織修復(fù)以及促血管生成等[11]；EGF可刺激表皮細胞和成纖維細胞增殖，并加強其他生長因子的合成和作用，加速傷口上皮化，從而顯著促進表皮再生[3]；VEGF可以特異性作用于血管內(nèi)皮細胞，加速其增殖過程，促進血管形成，同時還具備增加血管通透性的作用[12]。據(jù)報道，部分生長因子類藥物已經(jīng)投入到面部創(chuàng)傷修復(fù)的臨床應(yīng)用中，如華若岳[13]用基因重組人表皮生長因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）治療面部深Ⅱ度燒傷，發(fā)現(xiàn)能使創(chuàng)面愈合加快，也能明顯減少創(chuàng)面愈合后瘢痕的形成。

除了生長因子外，越來越多的研究表明，抗菌肽可能是未來用于面部創(chuàng)傷修復(fù)的最具有潛力的藥物之一，其在防止細菌定植上起重要作用，并具備促進傷口愈合的功能[14]。如來自人體的cathelicidin抗菌肽LL-37，其在白細胞和上皮細胞中表達，并分泌到傷口和呼吸道表面的體液中。研究發(fā)現(xiàn)，LL-37通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞上甲酰肽受體樣1的表達，促進內(nèi)皮細胞增殖和血管樣結(jié)構(gòu)的形成[15]。在絨毛尿囊膜和兔后肢缺血模型中應(yīng)用LL-37證實了其具有促使新生血管形成的作用?？咕腜ep19-2.5不僅能中和內(nèi)毒素，而且能通過激活P2X7信號通路進一步活化表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR），使角質(zhì)形成細胞遷移從而促進傷口愈合[6]。角質(zhì)形成細胞衍生的陽離子肽9型絲氨酸蛋白酶抑制劑（SPINK9），不僅能特異性抑制激肽釋放酶相關(guān)肽酶5（KLK5），也能通過去整合素和金屬蛋白酶（ADAMs）反式激活角質(zhì)形成細胞中的EGFR，從而促進角質(zhì)形成細胞遷移[16]。抗菌肽作為宿主抵御外界有害環(huán)境的免疫屏障的重要組成部分，具有良好的抗菌性、無耐藥性、低毒性等特點，有望成為創(chuàng)傷修復(fù)藥物或添加劑的候選成分。

2.3 面部創(chuàng)傷敷料的研究進展

創(chuàng)傷后創(chuàng)面的護理對傷口愈合和瘢痕的形成至關(guān)重要，其中最關(guān)鍵的是傷口敷料的選擇。不同敷料會影響傷口的愈合效果，因此皮膚敷料的開發(fā)一直是醫(yī)療和材料領(lǐng)域的研究熱點。目前市場上應(yīng)用于面部創(chuàng)傷的皮膚敷料按結(jié)構(gòu)和成分的不同可分為單一型敷料和復(fù)合型敷料，單一型敷料包括天然敷料和合成敷料，復(fù)合型敷料則是由兩種以上材料復(fù)合而成。

天然敷料包括天然高分子物質(zhì)如棉、麻等傳統(tǒng)材料和膠原、殼聚糖、海藻酸鹽及其改良的產(chǎn)品等新型材料。傳統(tǒng)天然高分子材料具有易吸收傷口滲出物、易于制造和儲存等優(yōu)點，但由于其吸收能力太強會導(dǎo)致傷口過于干燥，傷口肉芽組織容易長入敷料網(wǎng)中，取下時會引發(fā)出血和患者疼痛，導(dǎo)致二次傷害，因此早已被淘汰[17]。新型敷料中的膠原敷料的主要特點有免疫原性低、生物降解性好，還有促進凝血、利于組織修復(fù)以及止血等優(yōu)點，然而，其生產(chǎn)成本高以及在細菌屏蔽方面能力較弱，對滲出液的有效吸收低，穩(wěn)定性較差[18]。殼聚糖敷料具有較高的抗菌活性和組織相容性，附著性、透氧性好，止血效果佳，吸收傷口滲出物能力強，而且能促進角質(zhì)形成細胞生長，但成本高、附著力較差，很難被廣泛使用[19]。海藻酸鹽敷料則是具有美容美白，促進纖維再生的功能[20]，在面部創(chuàng)傷修復(fù)中被廣泛應(yīng)用。

合成敷料多為高分子材料，且主要通過物理或者化學(xué)方法得到，如聚氨酯（Polyurethane）、聚乙烯醇（PVA）等。聚氨酯由含有異氰酸酯官能團的化合物和含有活性氫原子的化合物聚合而成，具有良好的加工性、生物相容性和可降解性。由聚氨酯制成的聚氨酯膜敷料不但可保持創(chuàng)面濕潤，而且透氣性佳，但易產(chǎn)生膜下積液，誘發(fā)傷口感染[21]。聚乙烯醇由醋酸乙烯酯水解或醇解制備而成，具有成膜性高和生物相容好的優(yōu)勢，常以載藥薄膜形式用于臨床患者的創(chuàng)面治療[22]。合成高分子材料雖然制備簡單，但多以主材料形式來應(yīng)用于敷料成膜和載藥體系中，不適合以單獨形式使用，其在導(dǎo)致患者機體出現(xiàn)過敏反應(yīng)的同時還會降低敷料的吸水性能，不利于傷口愈合。

此外，除單一型敷料外，復(fù)合型敷料的研究也備受人們關(guān)注。如生物醫(yī)學(xué)工程和組織工程結(jié)合研究的聚乙烯醇-殼聚糖-蜂毒生物創(chuàng)傷敷料[23]，由10%聚乙烯醇、0.6%殼聚糖和4%蜂毒組成，這種敷料比其他配方的敷料具有更大的膨脹性、柔韌性和彈性，而且有較好的生物相容性，具有抗炎和加速傷口愈合的功效。日本Gunzelimited公司生產(chǎn)的皮能快愈敷料（PELNAC），是由膠原蛋白海綿合成的敷料，不僅有良好的生物相容性，而且能促進成纖維細胞的生長及增殖，從而有效擴充細胞數(shù)量，加快創(chuàng)面愈合，有效降低瘢痕的形成[24]。復(fù)合型敷料比單一型敷料功能更全面，不僅生物相容性好、能抗菌、保濕，而且能促進傷口愈合，減少瘢痕形成，但美中不足的是其價格較高且有效成分的半衰期短。

新型生物敷料的開發(fā)可以滿足患者更全面的需求，且擁有廣闊的應(yīng)用前景，但其推廣過程中價格是限制其有效推廣的關(guān)鍵因素，因此保障效果和質(zhì)量的同時，有效提升產(chǎn)品價格優(yōu)勢是未來發(fā)展的重點。

3 討論

創(chuàng)傷修復(fù)一直是外科治療中關(guān)注的焦點，據(jù)統(tǒng)計，美國2014年的創(chuàng)傷醫(yī)療支出高達96.8億美元，為所有心血管和腫瘤患者醫(yī)療支出的兩倍，且數(shù)值還在逐年增加。近年來，創(chuàng)傷修復(fù)機制的研究在不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)傷口愈合時的瘙癢與TGF-β誘導(dǎo)的皮膚樹突狀細胞分泌白細胞介素31（IL-31）有關(guān)，IL-31增加了神經(jīng)元的敏感性并引發(fā)瘙癢[25]。隨著認識的不斷深入，治療皮膚創(chuàng)傷手段也在不斷發(fā)展，各種物理化學(xué)方法被應(yīng)用到手術(shù)過程中，如氧氣療法、電刺激療法、光刺激療法、機械刺激療法、離子刺激療法、負壓封閉引流技術(shù)等，新的治療藥物包括抗菌藥物、抗炎藥物以及生長因子也在不斷開發(fā)。值得注意的是，抗菌肽類藥物因其低毒性、不易產(chǎn)生耐藥性使其成為極具潛力的可用于治療創(chuàng)傷修復(fù)的藥物，但因其穩(wěn)定性不佳使得給藥方式有所限制，最近研究者們嘗試將抗菌肽做成水凝膠制劑或各種膜材料解決給藥方式的問題。面部創(chuàng)傷因其位置的特殊性和修復(fù)效果的高要求，很少有報道介紹這方面的研究進展。

目前治療方法上除了在傳統(tǒng)的手術(shù)，藥物開發(fā)和創(chuàng)后護理上深入研究外，通過多種手段聯(lián)合治療以期達到最好的效果也成為研究的熱點，如聚乙烯醇-殼聚糖-蜂毒生物創(chuàng)傷敷料就是將新型創(chuàng)傷修復(fù)材料聚乙烯醇與天然的促進創(chuàng)傷修復(fù)的藥物殼聚糖和蜂毒結(jié)合，發(fā)揮更好的創(chuàng)傷修復(fù)效果。本研究介紹了皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過程及影響面部創(chuàng)傷修復(fù)的因素，對面部創(chuàng)傷修復(fù)的治療和護理的不同方法進行了綜合分析，特別是對可應(yīng)用于面部創(chuàng)傷愈合的藥物以及創(chuàng)后敷料的選擇進行了詳細探討，力求給面部創(chuàng)傷愈合的研究和技術(shù)開發(fā)提供參考和指導(dǎo)。