新輔助化療TE和TEC方案治療Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌有效性和安全性系統(tǒng)評價

羅曉媛，劉愛軍，季波，盧麗清

(1.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科,廣東 廣州 510010； 2.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632)

乳腺癌是當(dāng)今女性最易發(fā)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、病死率均日益增高。 2014年全國女性乳腺癌發(fā)病率為41.82/10萬，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位；死亡率為9.90/10萬，位居女性惡性腫瘤死亡的第5位，嚴(yán)重威脅女性的健康[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)主張?jiān)谑中g(shù)及放療前進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，治療效果較佳，不僅可使腫瘤降期還可提高保乳率，是目前乳腺癌綜合治療的重要組成部分[2]。

目前NACT主要是含蒽環(huán)類和(或)紫杉類的二聯(lián)或三聯(lián)方案。TE方案(多西他賽聯(lián)合表柔比星)是其常用治療方案之一；TEC方案則是在TE方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用環(huán)磷酰胺。雖然NACT目前已經(jīng)成為乳腺癌較為系統(tǒng)治療的重要環(huán)節(jié)，但同樣分期病人采用不同方案，結(jié)局存在較大差異。本文通過收集TE與TEC方案在乳腺癌治療中的隨機(jī)對照研究，利用循證方法分析2種方案在Ⅱ-Ⅲ期女性乳腺癌患者中有效性和安全性差異，為乳腺癌新輔助化療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為關(guān)于TE治療方案和TEC治療方案治療乳腺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)；②研究對象為國際抗癌聯(lián)盟( UICC) 乳腺癌TNM 分期Ⅱ～Ⅲ的女性患者，之前均未進(jìn)行過任何治療，所有病例經(jīng)證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無化療禁忌；③干預(yù)措施為使用TE治療方案(多西他賽聯(lián)合表柔比星治療)和使用TEC治療方案 (TE方案基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺)且治療2周期以上。④結(jié)局指標(biāo)：以臨床完全緩解率(complete remission rate，CR)、總有效率(objective response rate，RR)為療效評價主要結(jié)局指標(biāo)，以脫發(fā)、心臟毒性、血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)等毒性反應(yīng)作為次要結(jié)局指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受放化療或內(nèi)分泌治療者；發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶者；合并心腦血管病、肝腎功能不全、血液病患者或使用其他化療方案患者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)( CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫( VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫( CBM) 及萬方數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行手工檢索，檢索策略運(yùn)用主題詞結(jié)合自由詞的方式。英文檢索詞主要為“Breast cancer”，“Neoadjuvant chemotherapy”、 “Docetaxel”、“Epirubicin”、“cyclophosphamide”、“TE”、“TEC”、“effect”、“adverse effect”、“adverse reactions”、“ADRs”、“randomized clinical trial”、“RCT”；中文檢索詞主要為“乳腺癌”、 “新輔助化療方案”、“TE方案”、“TEC方案”；“療效”、“安全性”，檢索時限均為從建庫至2019年10月27日。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取和排除標(biāo)準(zhǔn)

由2名評價者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。本研究提取的文獻(xiàn)信息包括：兩組患者的基線情況、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、失訪和處理，與研究質(zhì)量有關(guān)的指標(biāo)如隨機(jī)方法等，如文獻(xiàn)篩選或資料提取過程中遇到分歧，需通過討論或由第3位研究者判定。

1.4 質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用改良 Jadad Scoring評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用軟件RevMan5.3對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，得到效應(yīng)指標(biāo)相對危險度[Relative Risk(RR)或者Odds Ratio (OR)]和95%CI。當(dāng)P<0.05時，表示2種治療方案的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量或僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

根據(jù)檢索策略，計(jì)算機(jī)初次檢索得到文獻(xiàn)1 067篇(中文902篇、英文165篇)，同時手工檢索參考文獻(xiàn)再納入3篇。經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要和全文篩選文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)10篇。詳細(xì)篩選流程見圖1。

納入的10個研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究對象均為Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者946例，其中TE組469俐，TEC組477例，療程主要為21 d,2～4周期，最長可達(dá)6周期，每個研究均報道了CR、PR、RR、毒副反應(yīng)，其中1篇同時報道了生存率。Cochrane偏倚風(fēng)險評價結(jié)果顯示，各研究的偏倚風(fēng)險均為低風(fēng)險，改良Jadad評分結(jié)果均≥4分，研究質(zhì)量為中高等質(zhì)量。納入研究的基本特征見表1,納入研究質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 各納入研究的基本情況

表1 (續(xù))

表2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

2.2 TE組方案對比TEC組方案治療乳腺癌有效性的Meta分析

共有9篇[3-10,12]研究報道了臨床完全緩解率(CR)的數(shù)據(jù)，以CR指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示TE組臨床完全緩解率(CR)與TEC組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.91，95%CI：0.66-1.25，P=0.55，I2=0%)；提示在乳腺癌治療中使用TE方案，其臨床完全緩解率和TEC方案差別不大，結(jié)果詳見圖2。

共有10篇[3-12]研究報道了總有效率(RR)的數(shù)據(jù)，以總有效率(RR) 為指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示TE組總有效率與TEC組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.75，95%CI：0.55-1.02，P=0.07，I2=0%)；在乳腺癌治療中使用TE方案，其總有效率和TEC方案差別不大，結(jié)果詳見圖3。

圖2 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌臨床完全緩解率(CR)Meta分析結(jié)果

圖3 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌總有效率(RR)Meta分析結(jié)果

2.3 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌安全性分析

共有9篇[3-9,11-12]研究報道了不良反應(yīng)的具體情況，分別從血液學(xué)毒性(中性粒細(xì)胞減少[3-4,7,10-12]，血小板減少[5-8,10]，白細(xì)胞減少[5-6,8])和非血液學(xué)毒性(脫發(fā)[3-5,7,10-11]，心臟毒性[3-6,10,12]，胃腸反應(yīng)[3-7,10-12]，肝功能損害[3,5-6,10-12])兩大類進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，TE組血液學(xué)毒性明顯低于TEC組，其中中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.49，95%CI:0.35-0.69，I2=0%；OR=0.41，95%CI:0.25-0.67，I2=0%；OR=0.29，95%CI:0.15-0.56，I2=0%)；非血液學(xué)毒性兩組各指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果詳見表3。

3 討論

以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療方案(NACT)是乳腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，目前NACT主要有CMF、FAC、FEC、TA等[13],而至今對于NACT的選擇,臨床上無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[14]，如何根據(jù)患者的情況選擇合適的化療方案，是目前待需解決的問題。

表3 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

國外有研究報道，蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合或序貫NACT可達(dá)8%～41%，二者協(xié)同作用明顯[15]，蒽環(huán)類和紫杉類這兩種藥物的組合可通過不同途徑作用于腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌治療中療效顯著，能明顯降低復(fù)發(fā)及病死率，是近年來臨床運(yùn)用較多的新輔助化療方案[16]。多西紫杉醇可對微管聚合過程發(fā)揮作用,將細(xì)胞阻滯在有絲分裂M階段內(nèi)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,同時對腫瘤血管生成過程有抵抗效果。表柔比星屬蒽環(huán)類化療藥物可嵌入細(xì)胞DNA堿基干擾細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程抑制DNA和RNA合成。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，可在機(jī)體內(nèi)被肝微粒體酶分解釋放出烷化作用較強(qiáng)的氯乙基磷酞胺，反應(yīng)部位主要是DNA，是一種細(xì)胞周期非特異性抗癌藥。

目前國內(nèi)對于TE和TEC方案有效性方面有不同的研究結(jié)果，大多數(shù)的文獻(xiàn)報道2種治療方案近期療效差別不大，但也有部分研究報道TEC方案有更高的有效率。陳茂山等[17]研究發(fā)現(xiàn)TEC方案有效率(90%)明顯高于TE方案(50%)；林欽雄等[9]研究發(fā)現(xiàn)TEC方案有效率(84%)明顯高于TE方案(70%)。在本研究中共納入10篇文獻(xiàn)，946個病例，結(jié)果顯示2種治療方案的臨床緩解率和總有效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義{(CR)[OR=0.91，95%CI(0.66，1.25)]；(RR) [OR=0.75，95%CI(0.55,1.02)]}，但是結(jié)果中的OR值都小于1，TEC組臨床緩解率和總有效率有高于TE組的趨勢，不排除在大樣本情況下會發(fā)現(xiàn)TEC組的近期療效高于TE組，這就需要更高水平的隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究證據(jù)支持。

在不良反應(yīng)方面，國內(nèi)對2種方案也有不同的研究結(jié)果。李瑤等[18]和姜蘭等[3]研究發(fā)現(xiàn)TE方案和TEC方案在不良反應(yīng)發(fā)生方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；曾繁余等[19]研究發(fā)現(xiàn)TEC組胃腸道反應(yīng)和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高；徐肖等研究發(fā)現(xiàn)TEC組血小板減少發(fā)生率更高；而楊泳等[20]研究發(fā)現(xiàn)2種方案的血小板減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究對納入的9篇文獻(xiàn)提取不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)，共計(jì)895個病例，從血液學(xué)毒性(中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少)和非血液學(xué)毒性(脫發(fā)、心臟毒性、胃腸反應(yīng)、肝功能損害)2大類7個方面進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果顯示，TE組血液學(xué)毒性明顯低于TEC組，中性粒細(xì)胞減少[OR=0.49，95%CI(0.35，0.69),P<0.0001)]，血小板減少[OR=0.41，95%CI(0.25，0.67)，P=0.0004)]；白細(xì)胞減少[OR=0.29，95%CI(0.15，0.56)，P=0.000 3)]。這可能因TEC方案中的3種藥物都有骨髓抑制作用；而兩組的非血液學(xué)毒性(脫發(fā)、心臟毒性、胃腸反應(yīng)、肝功能損害)差別不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于各研究間存在一定異質(zhì)性，臨床上尚需要更大樣本量的高質(zhì)量研究進(jìn)一步證明TE組和TEC組治療乳腺癌的安全性差異。

綜上所述，TE方案和TEC方案在治療Ⅱ～Ⅲ期的女性乳腺癌的近期療效相近，但TE方案血液學(xué)毒性方面比TEC方案更低，安全性更好，具有更高的臨床價值。由于本研究納入的文獻(xiàn)及病例數(shù)較少，所以需要更多高質(zhì)量RCT以增加證據(jù)可信度。