痹祺膠囊口服聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能及血清COX-2、COMP水平的影響

康玉玲,張江濤,曹蕾,楊瀾波

[1.河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院),河南 洛陽 471000; 2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心,河南 鄭州 471000)]

膝骨性關(guān)節(jié)炎為中老年群體多發(fā)慢性退行性關(guān)節(jié)病癥，且近年來其發(fā)病率持續(xù)增高，病變可損壞關(guān)節(jié)軟骨，累及關(guān)節(jié)囊與韌帶等，致使患者出現(xiàn)不同程度關(guān)節(jié)變形與疼痛、活動受限等，對患者日常工作及生活造成了極大影響[1-2]。當(dāng)前，臨床西醫(yī)多采取非甾體類抗炎止痛藥物治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，以期緩解患者關(guān)節(jié)疼痛程度，但此類藥物藥效穩(wěn)定性較差，且治療后疾病極易反復(fù)發(fā)作，難以有效控制病情進展[3-4]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉也是臨床治療膝骨性關(guān)節(jié)的重要措施，可保護滑膜，在一定程度上對滑膜產(chǎn)生潤滑作用，并緩沖關(guān)節(jié)受力、擴散屏障，維持關(guān)節(jié)功能[5]。但僅采取透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，其整體治療效果仍與臨床預(yù)期存在顯著差距，而近年來中醫(yī)可多靶點、多途徑治療特點及安全性高優(yōu)勢越來越得到廣泛關(guān)注，故臨床將膝骨性關(guān)節(jié)炎治療研究重點轉(zhuǎn)向中西醫(yī)結(jié)合。中醫(yī)將膝骨性關(guān)節(jié)炎歸類于“骨痹”、“骨痿”等范疇，認為其病機在于虛實兩端，治療重點在于血瘀、寒凝。痹祺膠囊為中醫(yī)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的常用藥物，有止痛活血、祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)血等功效，可有效調(diào)節(jié)機體免疫功能及肢體協(xié)調(diào)能力，在疾病治療中發(fā)揮了重要作用[6]。本研究選取我院106例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，探討痹祺膠囊口服聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射應(yīng)用價值。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的2016年12月—2018年9月膝骨性關(guān)節(jié)炎患者106例，隨機數(shù)字表法分為對照組(n=53)與研究組(n=53)，兩組性別、年齡、患側(cè)、病程、Kellgren-Lawrence分級等基線資料均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合膝骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)年齡<80歲；(3)知曉本研究，簽署同意書；(4)Kellgren-Lawrence分級為Ⅱ～Ⅲ級；(5)單側(cè)發(fā)病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入研究前采取相關(guān)藥物治療者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并腎肝等臟器器質(zhì)性病變者；(4)合并自身免疫系統(tǒng)病變者；(5)過敏體質(zhì)及對研究藥物具有過敏史者；(6)合并強直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者；(7)合并消化道出血及潰瘍者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采取透明質(zhì)酸鈉(山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960136)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射2 mL/次，1次/周，共注射5次。

表1 兩組一般資料比較

1.3.2 研究組 于對照組基礎(chǔ)上加用痹祺膠囊(天津達仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10910026)，口服1.2 g/次，3次/d。兩組均治療5周。

1.3.3 檢測方法 空腹抽取靜脈血3 mL，離心(3 000 r/min，10 min)取上清液，以美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標(biāo)儀與配套試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定環(huán)氧化酶-2(COX-2)、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)血清含量。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

將關(guān)節(jié)指數(shù)依據(jù)分值劃分為6個等級，即0分，1～4分，5～7分，8～10分，11～13分，14分以上。關(guān)節(jié)指數(shù)為0分，關(guān)節(jié)炎癥消失為臨床緩解；關(guān)節(jié)指數(shù)提高≥3個等級，關(guān)節(jié)炎癥明顯緩解為顯效；關(guān)節(jié)指數(shù)提高1～2個等級，關(guān)節(jié)炎癥有所緩解為有效；未至上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。(臨床緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%=總有效率[8]。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評估

(1)臨床療效；(2)治療前及療程結(jié)束后COX-2及COMP血清含量；(3)治療前及療程結(jié)束后膝關(guān)節(jié)功能及疼痛程度，膝關(guān)節(jié)功能依據(jù)HSS量表評估，分值越高膝關(guān)節(jié)功能越好；疼痛程度依據(jù)VAS量表評估，分值越低疼痛感越輕[9]；(4)治療前及療程結(jié)束后病情嚴重程度，依據(jù)ISOA(膝骨性關(guān)節(jié)炎嚴重指數(shù))評估，共24分，分值越高病情越嚴重[10]；(5)不良反應(yīng)(關(guān)節(jié)腫脹、頭暈、嘔吐、惡心)發(fā)生率；(6)隨訪6個月疾病復(fù)發(fā)率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組總有效率(94.34%)高于對照組(81.13%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 COX-2及COMP血清含量

兩組治療前COX-2及COMP血清含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，療程結(jié)束后兩組COX-2及COMP血清含量較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.3 HSS及VAS分值

治療前兩組HSS及VAS分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，療程結(jié)束后兩組HSS分值較治療前增高、VAS分值較治療前降低，且研究組HSS分值高于對照組、VAS分值低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表2 兩組臨床療效比較

表3 兩組COX-2及COMP血清含量比較

表4 兩組HSS及VAS分值比較

2.4 ISOA分值

治療前兩組ISOA分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，療程結(jié)束后兩組ISOA分值較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

2.5 不良反應(yīng)

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(13.21%)與對照組(7.55%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

2.6 疾病復(fù)發(fā)率

研究組疾病復(fù)發(fā)率3.77%(2/53)低于對照組16.98%(9/53)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.970，P=0.026)。

表5 兩組ISOA分值比較

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎致病機制較復(fù)雜，多認為與炎性反應(yīng)、激素代謝異常、循環(huán)紊亂及軟骨因素等密切相關(guān)，軟骨基質(zhì)和細胞修復(fù)具有一定限度，隨年齡增加，功能逐漸衰退，機體修復(fù)功能退化，若蛋白聚糖降解、膠原纖維結(jié)構(gòu)損壞、軟骨細胞及基質(zhì)成分損壞，則可造成軟骨退化，引發(fā)關(guān)節(jié)炎[11]。同時，免疫反應(yīng)損害軟骨細胞及膠原纖維，造成抗原抗體攻擊透明質(zhì)酸，也是膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生及進展的重要因素。

透明質(zhì)酸為關(guān)節(jié)中化膜細胞所分泌線性黏多糖，作為關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)腔滑液重要液體成分，其具備較高黏彈性，可于關(guān)節(jié)軟骨遭受應(yīng)力時產(chǎn)生減少震動及潤滑關(guān)節(jié)等諸多保護作用，并能維持軟骨組織完整性和化膜細胞膜平衡狀態(tài)[12-13]。同時，透明質(zhì)酸可屏蔽膜感受器，并抑制滑膜下痛覺感受器，降低感覺纖維興奮性，以此緩解、減輕疾病疼痛程度，但若發(fā)生膝骨性關(guān)節(jié)炎，則關(guān)節(jié)腔中透明質(zhì)酸生成及代謝異常，軟骨及關(guān)節(jié)滑液內(nèi)透明質(zhì)酸含量顯著減少，軟骨出現(xiàn)損壞及退變，關(guān)節(jié)功能發(fā)生障礙[14-15]。而通過關(guān)節(jié)腔中注射外源性透明質(zhì)酸鈉，則可更新關(guān)節(jié)液，減輕炎性反應(yīng)程度，并修復(fù)軟骨，促使機體滑膜細胞生成透明質(zhì)酸，以此減輕患者臨床癥狀，抑制病情進展[16]。

近年來，中醫(yī)在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用價值得到普遍重視，中醫(yī)認為疾病發(fā)病多是濕、寒、風(fēng)三邪壅閉經(jīng)絡(luò)，加之血氣不足，肝腎虧虛，筋骨不堅，邪襲骨脈，血氣凝滯，瘀邪留聚，致使血氣不暢，血不容筋，故關(guān)節(jié)活動受限，而筋絡(luò)不通可致使關(guān)節(jié)疼痛，因此疾病治療重點在于通絡(luò)止痛、祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)血[17-18]。痹祺膠囊為中醫(yī)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的重要藥物，其主要成分包括丹參、黨參、川芎、牛膝、三七、馬錢子等，方中馬錢子擅消腫止痛、通絡(luò)散結(jié)；三七有活血定痛、化瘀止血之功；牛膝功可強筋骨、補肝腎、通經(jīng)活血；川芎能祛風(fēng)止痛、行氣活血；丹參及黨參為君藥，其中丹參能活血化瘀，黨參擅益氣養(yǎng)血，兩者聯(lián)合可實現(xiàn)血氣雙補、益氣補血；諸藥聯(lián)用共奏活血止痛、祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)血之功，實現(xiàn)扶正祛邪治痹。同時，痹祺膠囊中黨參還具備抗腫瘤、抗氧化及調(diào)節(jié)免疫等諸多功效，皂甙與黨參多糖可拮抗過氧化氫損傷，激活補體及免疫細胞[19]。本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后研究組HSS及VAS分值優(yōu)于對照組，ISOA分值及總有效率高于對照組(P<0.05)，表明采取透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及痹祺膠囊口服治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，在緩解患者疼痛程度及病情嚴重程度方面更具顯著優(yōu)勢，可改善其膝關(guān)節(jié)功能，提高疾病整體療效。

此外，本研究于上述基礎(chǔ)上對膝骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后COX-2及COMP血清含量變化情況進行探究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療程結(jié)束后研究組上述指標(biāo)水平低于對照組(P<0.05)。COX-2為前列腺素生物所合成限速酶，經(jīng)IL-1及TNF-α等因子誘導(dǎo)可呈異常高表達狀態(tài)，相關(guān)研究表明，關(guān)節(jié)局部COX-2呈高表達狀態(tài)，為引發(fā)膝骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵因子，且其增高程度隨疾病病情程度增加而上升[20]。而COMP為非膠原糖蛋白物質(zhì)，主要分布于關(guān)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)內(nèi)，和軟骨代謝具有密切相關(guān)性，其可經(jīng)成軟骨細胞及化膜細胞所產(chǎn)生，通過測定滑液及血清COMP含量可準(zhǔn)確評估關(guān)節(jié)軟骨退變情況。另有學(xué)者指出，膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病早期，血清COMP含量出現(xiàn)增高趨勢，隨疾病進展其血清水平持續(xù)增高，故能作為關(guān)節(jié)損害、軟骨代謝變化及治療效果評估的重要指標(biāo)[21]。因此由上述結(jié)果可知，采取透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射+痹祺膠囊口服可減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎病情程度，抑制疾病進展，其機制可能在于透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及痹祺膠囊口服聯(lián)合治療能下調(diào)體內(nèi)炎性因子，減輕機體炎性反應(yīng)程度，以此緩解病情，從而降低COX-2及COMP血清含量，但其具體機制仍需臨床進一步探究證實。另由本研究結(jié)果可知，不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較未見顯著差異(P>0.05)，疾病復(fù)發(fā)率低于對照組，提示上述聯(lián)合用藥方案不僅能取得良好效果，且具有安全性，利于降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。

綜上所述，聯(lián)合采取透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及痹祺膠囊口服治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，可有效降低COX-2及COMP血清含量，減輕關(guān)節(jié)疼痛程度及病情嚴重程度，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高疾病整體治療效果，降低疾病復(fù)發(fā)率，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，具有安全性。