多索茶堿預(yù)防慢性阻塞性肺疾病患者替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的有效性和安全性研究

王月峰,高 強(qiáng),劉 曦 (新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南新鄉(xiāng) 453000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病。COPD患者因高齡、吸煙、全身炎癥及肺功能減退等因素，潛在發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。替格瑞洛是一種P2Y12受體抑制劑，用于ACS患者以降低心血管疾病的死亡率，其療效優(yōu)于氯吡格雷，特別是在血栓高危患者中[2]。非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)合并COPD患者應(yīng)用替格瑞洛抗栓治療的療效及安全性較好[3]。藥物相關(guān)呼吸困難是替格瑞洛常見的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)，在COPD患者中呼吸困難的發(fā)生率更高[3-4]，該ADRs限制了替格瑞洛在COPD患者中的應(yīng)用。多索茶堿用于COPD的治療[5]，也可以治療替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難[6]。預(yù)防性應(yīng)用多索茶堿能否降低NSTE-ACS合并COPD患者替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率尚無公開文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在評(píng)估多索茶堿預(yù)防NSTE-ACS合并COPD患者替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年7月至2018年6月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院4個(gè)心血管內(nèi)科病區(qū)收治的116例有COPD病史且使用替格瑞洛抗血小板治療的NSTE-ACS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為NSTE-ACS，且有COPD病史現(xiàn)處于穩(wěn)定期的患者；(2)入院使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板治療；(3)患者知情同意并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤18歲的患者；(2)中重度心力衰竭患者[紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Disease Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上]；(3)急性心肌梗死患者；(4)入組前1周內(nèi)有多索茶堿用藥史的患者；(5)對(duì)多索茶堿或黃嘌呤衍生物過敏的患者；(6)嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者；(7)正在使用CYP3A4抑制劑(如克拉霉素、氟康唑等)的患者；(8)依從性差的患者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方 法

1.2.1 分組方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組58例患者。

1.2.2 治療方法 所有患者均服用阿司匹林腸溶片(規(guī)格100 mg/片，拜爾醫(yī)藥保健有限公司)聯(lián)合替格瑞洛片(規(guī)格90 mg/片，阿斯利康制藥有限公司)治療。阿司匹林腸溶片用法為100 mg，qd，po；替格瑞洛片用法為90 mg，bid，po，需要負(fù)荷劑量給藥的患者給予阿司匹林腸溶片150～300 mg，替格瑞洛片180 mg。干預(yù)組在給予替格瑞洛片的同時(shí)口服多索茶堿片(0.2 g/片，黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司)0.2 g，bid，連服7 d，發(fā)生呼吸困難后視嚴(yán)重程度給予對(duì)癥治療，必要時(shí)停止服用替格瑞洛。兩組患者入院后給予冠心病標(biāo)準(zhǔn)治療同時(shí)繼續(xù)使用控制COPD的藥物。

1.2.3 研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)為兩組患者住院期間呼吸困難的發(fā)生率及是否因呼吸困難而停藥。次要研究終點(diǎn)為患者出院時(shí)對(duì)治療的滿意度，以及服藥后6個(gè)月內(nèi)心腦血管事件、全因死亡和出血事件的發(fā)生率。

1.2.4 資料收集和隨訪 記錄兩組患者的基本資料，包括性別、年齡、是否肥胖、煙酒史、過敏史和既往史，既往史包括高血壓病、糖尿病、血脂異常、慢性胃炎等。治療前對(duì)患者進(jìn)行COPD綜合評(píng)估，并評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn)。記錄患者住院期間呼吸困難發(fā)生情況和停藥原因。出院時(shí)以向患者發(fā)放紙質(zhì)問卷的方式調(diào)查患者對(duì)治療的滿意度。出院后對(duì)患者隨訪半年，了解心腦血管事件、全因死亡和出血事件的發(fā)生情況。

1.2.5 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) COPD的綜合評(píng)估依據(jù)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[7]推薦的根據(jù)COPD氣流受限嚴(yán)重度分級(jí)(GOLD分級(jí))、急性加重次數(shù)、調(diào)整的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難評(píng)分(mMRC)和COPD評(píng)估試驗(yàn)(CAT)，分為A(低風(fēng)險(xiǎn)，癥狀少)、B(低風(fēng)險(xiǎn)，癥狀多)、C(高風(fēng)險(xiǎn)，癥狀少)、D(高風(fēng)險(xiǎn)，癥狀多)4組。

血栓風(fēng)險(xiǎn)分層采用GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[8]，1～108分為低危，109～140分為中危,141～392分為高危。

出血風(fēng)險(xiǎn)分層采用CRUSADE評(píng)分[8]，≤20分為極低危，21～30分為低危，31～40分為中危，41～50分為高危，>50分為極高危。

呼吸困難的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《呼吸困難診斷、評(píng)估與處理的專家共識(shí)》[9]。呼吸困難的分級(jí)方法采用可視Analog呼吸困難評(píng)分量表(VAS)[10]，VAS評(píng)分0～3分為輕度，4～6分為中度，7～10分為重度。所有患者出現(xiàn)的呼吸困難均由呼吸內(nèi)科和心血管內(nèi)科具有高級(jí)職稱的醫(yī)師分別診斷和分級(jí)，診斷一致后采用。停藥原因分為呼吸困難、出血及其他。

患者對(duì)治療的滿意度調(diào)查的內(nèi)容包括病情的緩解情況，呼吸困難、出血、過敏反應(yīng)等事件及醫(yī)療費(fèi)用等。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用百分制，80～100分為滿意，60～79分為基本滿意，59分以下為不滿意。

患者出院后隨訪的心腦血管事件包括再發(fā)心肌梗死、缺血性腦卒中；出血事件包括牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)、鼻腔出血、胃腸道出血、顱內(nèi)出血等。出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)法分級(jí)，臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷) 伴血紅蛋白濃度下降≤30 g/L為輕微出血，伴血紅蛋白濃度下降30～50 g/d為小出血，伴血紅蛋白濃度下降≥50 g/d為大出血。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 對(duì)照組和干預(yù)組患者平均年齡分別為(77.02±8.94)歲和(73.55±7.18)歲。兩組患者年齡、性別、肥胖[(BMI)≥28]情況、煙酒史、過敏史、既往史、COPD綜合評(píng)估、血栓風(fēng)險(xiǎn)分層、出血風(fēng)險(xiǎn)分層和冠心病治療藥物等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups [n=58，例(%)]

2.2 呼吸困難發(fā)生情況及停藥原因 住院期間對(duì)照組患者發(fā)生呼吸困難14例，其中重度呼吸困難3例，停藥同時(shí)轉(zhuǎn)專科治療后逐漸緩解；中度呼吸困難3例，對(duì)癥治療后癥狀緩解；輕度呼吸困難8例，未治療，后癥狀逐漸緩解。干預(yù)組發(fā)生呼吸困難6例，其中重度呼吸困難1例，停藥并轉(zhuǎn)專科治療后緩解；中度呼吸困難1例，對(duì)癥治療后緩解；輕度呼吸困難4例，未治療，后癥狀逐漸緩解。兩組比較呼吸困難發(fā)生情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。住院期間，因呼吸困難而停藥的患者均調(diào)整用藥為氯吡格雷。對(duì)照組有1例牙齦出血，干預(yù)組有1例鼻出血，均為輕微出血，應(yīng)患者要求均將用藥調(diào)整為氯吡格雷。兩組分別有6例和5例患者因經(jīng)濟(jì)因素和不方便購買等原因在出院前調(diào)整用藥為氯吡格雷，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 對(duì)治療的滿意度 出院時(shí)干預(yù)組患者對(duì)治療的滿意度顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者呼吸困難發(fā)生情況及停藥原因比較Table 2 Comparison of the incidence of dyspnea and drug withdrawal between the patients in the two groups [n=58，例(%)]

表3 兩組患者對(duì)治療的滿意度比較Table 3 Comparison of the patient satisfaction with treatment between the two groups [n=58，例(%)]

2.4 隨訪情況 患者服藥后隨訪6個(gè)月，隨訪期間兩組患者心腦血管事件(缺血性卒中、心肌梗死)和全因死亡發(fā)生率均較低。對(duì)照組缺血性卒中和心肌梗死患者各1例(1.7%)，干預(yù)組心肌梗死患者1例(1.7%)，兩組全因死亡發(fā)生率分別為3.4%和1.7%。兩組均有1例消化道大出血事件和3例小出血事件，對(duì)癥處理后均調(diào)整用藥為氯吡格雷；輕微出血事件對(duì)照組有5例，干預(yù)組有6例，包括牙齦出血、皮膚出血、鼻出血等，部分患者調(diào)整用藥為氯吡格雷，兩組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

NSTE-ACS是冠心病中急性發(fā)病且高危的臨床類型，急性血栓形成是其主要病理生理基礎(chǔ)[7]。無禁忌證的NSTE-ACS患者需要在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用一種P2Y12受體抑制劑治療，并維持至少12個(gè)月[8]。氯吡格雷曾是NSTE-ACS的主要治療用藥，它經(jīng)CYP2C19氧化生成活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用，這一過程受基因多態(tài)性的影響且容易與其他藥物發(fā)生相互作用。氯吡格雷與P2Y12受體不可逆結(jié)合，起效相對(duì)較慢，血小板活性恢復(fù)需停藥5～7 d，應(yīng)用有時(shí)會(huì)受限。替格瑞洛是一種新型的可直接作用于受體的P2Y12受體抑制劑，與受體可逆性結(jié)合，具有更快捷、強(qiáng)效抑制血小板的特點(diǎn)[8,11]。上市以來，該藥已被多個(gè)歐美指南推薦作為ACS患者的一線抗血小板藥物，特別是對(duì)于一些高?；颊遊2,12]。在國(guó)內(nèi)權(quán)威心血管病診療指南中，該藥亦被推薦用于NSTE-ACS患者的治療[8,13]。

COPD是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，其進(jìn)展的核心機(jī)制是炎癥[14]。COPD合并冠心病的患者常伴有多種高危因素，病死率較高，應(yīng)用替格瑞洛較氯吡格雷更有優(yōu)勢(shì)。呼吸困難是替格瑞洛常見的ADRs，類型包括呼吸困難、靜息時(shí)呼吸困難等，多數(shù)在治療開始后1周內(nèi)單次發(fā)作，癥狀多為輕度至中度且與用藥劑量呈正相關(guān)[15]。其機(jī)制可能為藥物影響紅細(xì)胞對(duì)腺苷的二次攝取，升高的內(nèi)源性腺苷直接激活迷走神經(jīng)C纖維G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體A1R、A2AR，從而導(dǎo)致呼吸困難[16-17]。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率在COPD患者中更高。多索茶堿是一種腺嘌呤受體拮抗劑，能對(duì)抗腺苷的呼吸道收縮作用，松弛氣管平滑肌，增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)，加快黏膜纖維毛轉(zhuǎn)運(yùn)，改善氣道功能，對(duì)COPD患者治療效果顯著。劉亞梅等[6]的研究顯示，多索茶堿對(duì)應(yīng)用替格瑞洛后發(fā)生呼吸困難的冠心病患者有很好的治療作用，且不增加患者的心血管不良事件。國(guó)外亦有應(yīng)用茶堿類藥物治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的研究[18-19]。患者發(fā)生替格瑞洛相關(guān)呼吸困難后給予氨茶堿，癥狀立即緩解[20]。目前，國(guó)內(nèi)外研究中未見有應(yīng)用茶堿類藥物預(yù)防替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的報(bào)道，但是現(xiàn)有的研究資料對(duì)于解決合并COPD的冠心病患者替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率較高這一問題帶來很好的啟示，提示可以在容易發(fā)生藥物相關(guān)性呼吸困難的患者中預(yù)防性應(yīng)用茶堿類藥物。本研究針對(duì)呼吸困難多發(fā)生在替格瑞洛用藥初期這一特點(diǎn)，對(duì)合并COPD的患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上短期預(yù)防性應(yīng)用多索茶堿，在發(fā)揮治療優(yōu)勢(shì)的同時(shí)盡量減少其ADRs。研究結(jié)果表明，該方案降低了替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率，減輕了患者的痛苦，提高了患者治療滿意度，6個(gè)月的隨訪也顯示不增加患者心腦血管事件、全因死亡率和出血事件，在充分發(fā)揮替格瑞洛抗血小板聚集作用的同時(shí)保證了用藥安全，提高了患者用藥依從性，減少了潛在不良事件的發(fā)生，對(duì)臨床用藥有一定的參考價(jià)值。

本研究亦有不足之處，由于受試驗(yàn)條件的限制，僅驗(yàn)證了住院期間短期應(yīng)用多索茶堿預(yù)防替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生的情況，未考察COPD患者長(zhǎng)期服用替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生情況，以及能否通過延長(zhǎng)多索茶堿的服藥時(shí)間進(jìn)一步降低替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率。本研究?jī)H涉及合并COPD的NSTE-ACS患者，對(duì)于合并其他肺部疾病的患者還有待考察。另外，本研究是單中心研究，樣本量較少，尚需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)該方案的有效性和安全性。