應(yīng)用兒童藥物利用指數(shù)評價氟康唑在兒童用藥中的合理性

丁翔宇，賈晨虹，張古英，李 倩，劉艷輝 (河北省兒童醫(yī)院藥劑科，石家莊 050031)

近年來，隨著廣譜抗菌藥物、激素、化療藥物以及有創(chuàng)操作等的應(yīng)用，侵襲性真菌感染的患病率呈上升趨勢。與細菌感染相比，侵襲性真菌感染較難發(fā)現(xiàn)，診斷較為困難，抗真菌藥物的合理使用已經(jīng)成為臨床關(guān)注的重點[1-2]。氟康唑為三唑類抗真菌藥物，具有靜脈與口服序貫治療方便，藥品不良反應(yīng)(ADRs)小，性價比高等優(yōu)點[3]。20世紀90年代，以限定日劑量(DDD)為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進行的各類藥物利用研究成為評價用藥合理性的主要方法，但是此類研究是以成人劑量為基礎(chǔ)的，不適宜直接應(yīng)用于兒童。目前兒童用藥存在的最突出的問題為單次給藥劑量偏大或偏小[4]，其主要原因是藥品說明書缺少兒童使用劑量，以及缺乏科學的劑量計算方法，兒童用藥的劑量很大程度上是根據(jù)成人的臨床試驗推算而來，但成人與兒童之間藥動學參數(shù)存在顯著性差異，因此這種外推法亦受到限制[5]。本研究對河北省兒童醫(yī)院2014年1月至2019年6月使用氟康唑的兒童患者進行藥物利用評價，通過建立兒童藥物利用指數(shù)(children drug utilization index,cDUI)評價方法，評價兒科用藥劑量合理性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源 選取本院醫(yī)院信息系統(tǒng)2014年1月至2019年6月使用氟康唑的出院患兒(年齡1個月～12歲)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 設(shè)計“抗真菌藥物使用調(diào)查表”，內(nèi)容主要包括以下信息：(1)關(guān)于患兒的信息，包括年齡、體質(zhì)量等一般情況；(2)關(guān)于抗真菌藥物的信息，包括藥物名稱、劑型、劑量、給藥頻次、用藥療程。

1.3 剔除標準 住院時間<48 h或治療過程中放棄治療者；臨床資料不全者(如無體質(zhì)量信息或臥床者)；年齡<28 d者。

1.4 藥物利用情況研究方法 采用兒童限定日劑量(cDDD)、cDUI等作為藥物利用情況的分析判斷指標。限定劑量(DDD)為用于主要適應(yīng)證的成人日平均維持劑量。cDDD為DDD的引申，用于衡量兒科用藥消耗量，即用于主要適應(yīng)證的兒童日平均維持劑量或兒科治療中用于藥品主要適應(yīng)證的單位體質(zhì)量日劑量[6]。如按體質(zhì)量計算，cDUI=單位體質(zhì)量用藥量/(cDDD×實際總用藥天數(shù))；如果按年齡計算，cDUI=給藥總量/(cDDD×實際總用藥天數(shù))。理論上，cDUI>1提示可能存在用藥量偏高的情況；cDUI<1提示用藥量偏小，可能沒有預(yù)想的治療效果。本研究將0.9≤DUI≤1.1定義為DUI接近1.0[7]。

1.4.1 按體質(zhì)量分組 按照患兒的體質(zhì)量，以每10 kg為一個階段梯度進行給藥劑量合理性的評價，參考相關(guān)指南[8-9]、《中國國家處方集(兒童版)》[10]，確定氟康唑的cDDD值為6 mg·kg-1·d-1。

1.4.2 按年齡分組 根據(jù)《新編藥物學》第17版[11]，將患兒分為5個年齡組進行給藥劑量評價。各年齡組cDDD值不同。1～6個月，cDDD1=1/7DDD；6～12個月，cDDD2=1/5DDD；1～4歲，cDDD3=1/3DDD；4～8歲，cDDD4=1/2DDD；8～15歲，cDDD5=2/3DDD。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 最終納入調(diào)查病例229例，其中男140例，女89例；年齡范圍為1個月～11歲，平均年齡為(27.87±34.79)個月；體質(zhì)量為2.5～57 kg，平均體質(zhì)量為(11.91±9.17) kg；用藥時間范圍為1～59 d，平均用藥時間為(7.23±6.26) d。所用藥品為氟康唑膠囊(50 mg/粒×7粒，輝瑞制藥有限公司)，氟康唑氯化鈉注射液(50 ml∶100 mg，F(xiàn)areva Amboise公司)。

2.2 不同體質(zhì)量組患兒的用藥情況 氟康唑氯化鈉注射液與氟康唑膠囊的總cDUI分別為1.08、0.88。使用氟康唑氯化鈉注射液的患兒中，體質(zhì)量<10 kg組的cDUI為0.82，劑量偏小；而體質(zhì)量20～30 kg組的cDUI為1.32，劑量偏大。使用氟康唑膠囊的患兒中，體質(zhì)量20～30 kg組和>30 kg組的cDUI分別為0.80和0.81，劑量偏小，見表1。

2.3 不同年齡組患兒的用藥情況 使用氟康唑氯化鈉注射液的患兒中，4～8歲組和8～15歲組的cDUI分別為1.30和1.64，劑量偏大。服用氟康唑膠囊的患兒中，8～15歲組的cDUI為1.42，劑量偏大，見表2。

表1 不同體質(zhì)量組患兒氟康唑氯化鈉注射液和氟康唑膠囊的用藥情況Table 1 Application of fluconazole and sodium chloride injection and fluconazole capsules in children in different body weight groups

3 討 論

鑒于藥物開發(fā)過程中臨床受試者多為成人，且兒童不同年齡組存在較大差異等因素，兒科安全、合理用藥面臨數(shù)據(jù)缺乏的窘境[12]。本研究通過對不同年齡組和不同體質(zhì)量組患兒的用藥情況分別進行研究和分析，引入cDDD與cDUI，能從多個層面分析兒童用藥安全性和合理性，以期給予臨床更多參考。

使用氟康唑氯化鈉注射液的患兒中， 如不按體質(zhì)量分組，計算總cDUI接近1，看似用藥劑量合理，但是由于研究病例的體質(zhì)量范圍為2.6～49.5 kg，平均體質(zhì)量為(14.17±10.06) kg，因此統(tǒng)一計算可能造成一定的偏差。通過按每10 kg體質(zhì)量為一個梯度分組計算的cDUI提示，個別組存在用藥劑量不合理現(xiàn)象，如<10 kg組用藥劑量偏小，而20～30 kg組用藥劑量偏大。而使用氟康唑膠囊的患兒提示劑量偏小，其原因可能由于缺乏兒童合適的劑量規(guī)格，片劑在分劑量時較注射劑更難以操作。低濃度抗真菌藥只起到抑菌作用，高濃度抗真菌藥才具有殺菌作用。低劑量使用抗真菌藥物，不僅不能控制病情，反而極易產(chǎn)生耐藥菌。醫(yī)師的謹慎用藥可能導致患兒真菌感染加重，并可能對患兒的預(yù)后不利，但是過高劑量使用抗真菌藥物可能導致毒副作用增加，因此抗真菌藥物的劑量應(yīng)嚴格把握。

表2 不同年齡組患兒氟康唑氯化鈉注射液和氟康唑膠囊的用藥情況Table 2 Utilization of fluconazole and sodium chloride injection and fluconazole capsules in children in different age groups

目前，兒童用藥劑量合理性評價尚缺乏科學的方法。cDDD和cDUI值是由韓璐等[6]于2009年首次提出作為兒科用藥劑量合理性評價指標，并賦予定義。應(yīng)用該指標評價汶川地震中0～1歲兒科傷員用藥劑量的合理性，雖然文中考慮了年齡因素，但是并沒有建立年齡相關(guān)的評價用藥劑量合理性的方法。金衛(wèi)[13]的研究考慮了體質(zhì)量因素，用單位體質(zhì)量用藥劑量表示標準參考劑量，但是并沒有按每10 kg體質(zhì)量進行分組。張振財[14]的研究考慮了年齡因素的影響，按照折算比例賦予DDD值。本研究根據(jù)體質(zhì)量和年齡對患兒進行分組，分別計算cDUI，結(jié)果提示8～15歲年齡組的cDUI偏大。此方法是通過成人的DDD值按照一定比例進行折算，對于小年齡組適用，但是對大年齡組的患兒造成了一定偏差。因此從研究結(jié)果可見，對于已經(jīng)明確給出DDD的藥品，進行多梯度的體質(zhì)量分組來進行精細化的給藥劑量分層評價，在兒童合理用藥的評價中更具有實際意義。而根據(jù)年齡因素折算比例賦予DDD值的方法則較適用于兒童給藥劑量不明確，僅能通過成人劑量或成人DDD值進行推算的藥物。

兒童cDDD的設(shè)定應(yīng)根據(jù)不同給藥途徑分別設(shè)定，當涉及負荷劑量與維持劑量時，應(yīng)以維持劑量為準賦值。cDUI方法的建立是一個探索的過程，雖然現(xiàn)有的體系與方法仍存在一些缺陷，但是在評估兒童用藥劑量合理性方面仍有一定可行性[15]。