應用德爾菲法構建抗腫瘤藥物臨床使用合理性評價指標體系

李 艷，封衛(wèi)毅，毛 維，剡建華，吳 琳，司小敏

(1.陜西省咸陽市中心醫(yī)院藥學部，陜西咸陽 712000；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部，西安 710061；3.陜西省咸陽市中心醫(yī)院腫瘤內科，陜西咸陽 712000)

癌癥已經成為威脅人類健康的重大疾病。根據世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的“2018世界衛(wèi)生統(tǒng)計報告”，死于癌癥的人數居非傳染性疾病導致死亡人數的第二位[1]。藥物治療是惡性腫瘤全身治療的重要方法之一[2]，目前應用于腫瘤治療的藥物主要有細胞毒藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、內分泌藥物、抗腫瘤中藥等。雖然藥物治療在腫瘤治療中的效果有目共睹，但是其引起的藥品不良反應(ADRs)的嚴重程度和死亡風險同樣值得關注[3]。近年來，國家相繼出臺了多項文件，指出醫(yī)療機構應該定期開展抗腫瘤藥物應用的監(jiān)測與合理性評價工作。但由于缺少統(tǒng)一、規(guī)范的評價標準，點評關注的重點內容隨著點評人員不同而各有側重，點評質量受主觀性影響較大，點評效果有待進一步提高[4-5]。本研究采用德爾菲法(Delphi method)確定評價指標，旨在構建科學、完善的抗腫瘤藥物臨床使用合理性評價體系。

1 研究方法

1.1 評價指標的初步擬定 本研究以抗腫瘤藥物臨床使用合理性評價為目的，通過檢索中國期刊全文數據庫(中國知網)、萬方數據-數字化期刊群等數據庫，回顧性分析相關文獻以掌握目前抗腫瘤藥物合理性評價的現狀，結合《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2018年版)》[6]、《北京市醫(yī)療機構處方專項點評指南(試行)》及相關管理辦法，初步確定了包含用藥指征、藥物選擇、用藥過程、ADRs的發(fā)生與處理、輔助性藥物的合理應用、抗腫瘤藥物應用規(guī)范化管理和用藥經濟性7個方面內容的一級指標，根據一級指標的屬性分解形成19個二級指標。

1.2 專家遴選 德爾菲法又稱為專家咨詢法，該方法憑借其專業(yè)性、匿名性、信息反饋性和統(tǒng)計推斷性等優(yōu)勢在指標體系構建中得到廣泛應用[7-8]。選擇具有代表性的專家組是德爾菲法的核心。由于本研究內容為抗腫瘤藥物臨床應用合理性評價工作，所以選擇熟悉抗腫瘤藥物使用的臨床藥師、醫(yī)師、護理人員及臨床用藥評價人員30名，分別來自北京、上海、山東、河南、河北、陜西、山西、四川、重慶、貴州、云南、湖南、湖北、安徽等14個省市。

1.3 調查方法 本研究采用專家問卷咨詢的方式確定評價指標體系。以電子郵件的方式將專家咨詢問卷發(fā)送給專家，內容包含專家邀請函、專家基本情況統(tǒng)計表、抗腫瘤藥物臨床應用合理性初步評價體系咨詢表、專家對研究內容熟悉度和判斷依據調查表、抗腫瘤藥物臨床應用合理性評價指標等五部分。首輪收回問卷后，將專家意見及評價進行匯總和數據分析，形成第一輪專家咨詢結果反饋單，修訂專家咨詢內容，形成第二輪專家咨詢問卷，將問卷與反饋單一并發(fā)送給專家進行第二輪專家咨詢。兩輪咨詢結果表明，專家意見高度一致，協調程度好，不需要進行下一輪函詢，整理咨詢結果形成最終的評價指標。

1.4 統(tǒng)計學處理 對專家咨詢的每一個項目指標采用Likert 5分量表進行賦值(即很重要為5分，重要為4分，一般重要為3分，不太重要為2分，不重要為1分)。采用Excel和SPSS 25.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析，通過計算指標得分的算術平均值、標準差、變異系數和滿分百分比來綜合評價專家意見的集中程度。專家的積極系數以問卷回收率表示，即回收率越高，說明專家對研究內容的積極性和合作程度越高。專家的權威程度用專家權威系數(Cr)來表示，由專家對問題評價的判斷依據和熟悉程度兩個因素決定，分別以判斷系數(Ca)和熟悉程度系數(Cs)表示，即專家權威系數為判斷系數和熟悉程度系數的算術平均值，計算公式如下：Cr=(Ca+Cs)/2。通過專家意見的協調程度來判斷專家對指標的評價是否存在較大分歧。本研究采用Kendall協調系數和χ2檢驗來評價協調程度。專家協調系數的值介于0～1，數值越大說明協調程度越好；對協調系數進行顯著性檢驗，若P<0.05，則可以認為經過檢驗，專家協調系數有顯著性差異，說明專家評估的協調性較好，結果可取，反之則不可取[9]。

1.5 指標篩選標準 本研究主要通過各指標得分的算術平均值、標準差、變異系數和滿分百分比來綜合評價各指標。刪除標準：(1)指標算術平均值<4.00；(2)滿分頻率<35%；(3)變異系數>0.25。為了避免重要指標被刪除，課題組對符合2個或2個以上刪除標準的指標進行綜合評議，同時參考專家評價的意見及建議最終確定。

2 結 果

2.1 專家組基本情況 本研究邀請來自北京、上海、山東等14個省市從事腫瘤相關工作的臨床醫(yī)學、臨床藥學專家30名，參與專家咨詢的人員基本情況見表1。

表1 專家基本情況Table 1 Basic information of the experts [例(%)]

2.2 專家積極系數 本研究以問卷回收率作為專家積極系數。共進行了兩輪專家咨詢，總共發(fā)放專家咨詢表57份，收回53份，總回收率為92.98%；有效問卷53份，總有效率為100%。在第一輪專家咨詢中，向30名抗腫瘤藥物應用方面的專家發(fā)出咨詢表30份，回收27份，回收率為90.00%，有效咨詢表為27份，有效率為100%；第二輪向27名專家發(fā)放咨詢問卷27份，回收26份，回收率為96.30%，有效問卷26份，有效率為100%。結果表明專家積極程度較高。

2.3 專家權威系數 兩輪咨詢專家平均判斷系數(Ca)分別為0.94、0.97，專家對問題的平均熟悉程度系數(Cs)分別為0.72、0.76；兩輪專家的權威系數(Cr)為0.83、0.86(>0.70)，表明參加此次咨詢活動專家的權威程度高。

2.4 專家意見集中程度 通過兩輪專家咨詢，一級指標的算術均值為4.00～4.92，滿分比為34.62%～92.31%，二級指標的算術均值為3.96～4.88，滿分比為34.62%～92.31%，表明專家對各項指標的意見集中度整體較高，見表2和表3。

表2 一級指標的專家咨詢結果Table 2 The expert consultation results of the first-level indicators

表3 二級指標的專家咨詢結果Table 3 The expert consultation results of the second-level indicators

2.5 專家協調程度 專家意見的協調程度用協調系數來表示。在第一輪咨詢中，一級指標重要性的協調系數為0.284(χ2=45.961，P<0.001)；二級指標重要性的協調系數為0.164(χ2=79.756，P<0.001)。在第二輪咨詢中，一級指標的協調系數為0.310(χ2=48.310，P<0.001)；二級指標的協調系數為0.142(χ2=62.814，P<0.001)，表明專家對全部指標的總體協調性較好。

2.6 評價體系指標篩選及體系的建立情況 根據指標篩選標準，第一輪咨詢結果最終刪除二級指標“抗腫瘤輔助藥物品種選擇”，第二輪咨詢后刪除二級指標“給藥時間”，最終形成了由7個一級指標、17個二級指標組成的抗腫瘤藥物臨床使用合理性評價指標體系，見表4。

表4 抗腫瘤藥物臨床使用合理性評價指標體系Table 4 Indicator evaluation system for clinical rationality of antitumor drugs

3 討 論

本研究參考文獻與國家各項規(guī)范中對于抗腫瘤藥物合理性應用的各項要求形成初始評價指標，采用廣泛應用于醫(yī)療領域評價指標、質量指標體系研究的德爾菲法[9-12]，構建了科學、客觀、全面的合理性評價指標體系。

3.1 數據可信度分析 專家咨詢的積極系數均在90%以上，表明遴選專家對本課題的關注度和參與積極性高。考慮到抗腫瘤藥物使用存在較強的專業(yè)性，主要選擇在各自領域有一定的權威性，且近年來長期從事腫瘤相關工作的臨床醫(yī)學、臨床藥學、護理學等專家。兩輪咨詢中專家權威系數分別為0.83和0.86，表明專家的權威性較高。專家對指標評價結果的協調系數經過顯著性檢驗，P<0.001，說明最終構建的合理性應用評價指標結論較可靠。

3.2 評價體系討論 各地醫(yī)療機構在相繼開展抗腫瘤藥物點評的同時，采取不同方法確定合理用藥評價方法與指標?！侗本┦嗅t(yī)療機構處方專項點評指南(試行)》中抗腫瘤藥物處方點評指南，雖然涉及到了評價體系，但是評價標準主要以藥品說明書為準，未考慮到具有其他循證醫(yī)學證據的合理的抗腫瘤治療情況。蒲兵等[13]根據病歷調查結果歸納并建立了抗腫瘤藥物合理使用評價指標與標準，但并未對合理用藥指標體系進行優(yōu)化及權重評估。周殿友等[14]采用德爾菲法確定評價指標，評價的內容著眼于藥物使用的本身，指標較為單一，有待進一步優(yōu)化。為彌補以上不足，本研究緊緊圍繞患者用藥“安全、有效、經濟”的原則，最終構建了包含用藥指征、藥物選擇、用藥過程、ADRs的發(fā)生與處理、輔助性藥物的合理應用、抗腫瘤藥物應用規(guī)范化管理和用藥經濟性7個層面的合理性評價體系，不僅從安全性、有效性、經濟性及適宜性全面評價抗腫瘤藥物應用的合理性，還可以通過評價指標體系對臨床用藥起到指引和導向作用，促進臨床更加合理地使用抗腫瘤藥物。

3.3 指標項目確定 從一級指標評價結果可以看出，各位專家普遍認為用藥指征是影響抗腫瘤藥物合理應用最重要的因素，即遵循抗腫瘤藥物臨床應用基本原則，只有經組織或細胞學病理確診或特殊分子病理診斷成立的惡性腫瘤，才有指征使用抗腫瘤藥物。而使用有明確靶點的抗腫瘤藥物時，須遵循基因檢測后方可使用的原則。兩輪咨詢中，專家對規(guī)范化管理和藥物選擇的評分也較高，說明各位專家肯定了抗腫瘤藥物規(guī)范化管理在引導臨床合理使用抗腫瘤藥物中所發(fā)揮的作用，而按照藥品說明書及相關指南合理選擇藥物是安全、合理用藥的重要保障。

在第一輪咨詢中，專家對二級指標中“抗腫瘤輔助藥物品種選擇”的評分為3.81，變異系數為0.33，符合指標刪除標準?？紤]到抗腫瘤輔助藥物的品種選擇主要體現在化療前預處理的藥物選擇和出現癥狀后用于對癥處理的用藥情況，與二級指標E1、E3、D2項內涵有重復，經過第一輪咨詢刪除此項目。用藥過程對抗腫瘤藥物的合理性影響不容忽視，抗腫瘤藥物的用藥時間主要依據晝夜節(jié)律對藥動學和藥效學、細胞周期、細胞凋亡、分子靶點、腫瘤組織的血管生成和血流等的影響理論，制訂腫瘤時辰化療方案。在第二輪專家咨詢中，專家們對“給藥時間”的重要性評分滿分比為34.62%，計算該項目的變異系數為0.22，達到指標刪除標準，有專家也指出此項目在評價工作中難以落實。課題組從實踐角度考慮，臨床護理人員執(zhí)行用藥醫(yī)囑時，需要考慮聯合化療的給藥順序、預處理的執(zhí)行、治療工作的對接等多方面因素，一般難以嚴格按照個別抗腫瘤藥物的最優(yōu)給藥時間執(zhí)行。另外，進行合理性評價時，評價人員也較難從病歷記錄中分析判斷是否遵循了適宜的給藥時間。難落實、難評價兩個方面的問題都從一定程度上反映了“給藥時間”在合理性評價體系中的不適宜性。綜合以上原因，課題組充分尊重專家評價結果及建議，刪除“給藥時間”項目。

3.4 不足之處 本研究建立的評價指標體系主要依賴于專家的權威性和代表性，并不能表明指標能涵蓋抗腫瘤藥物合理性評價的所有內容，所以在合理性評價實踐中，仍需要根據抗腫瘤藥物使用的合理性管控進展，對指標項目內容及重要程度進行動態(tài)評價，修訂指標體系，以便更加科學地評價抗腫瘤藥物使用的合理性。