三種非經(jīng)典抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥患者認知功能的作用

孔思瑾，劉金同

精神分裂癥是臨床常見且至今病因未明的重性精神障礙，具有認知、思維、情感、意志行為等多方面的異常表現(xiàn)。在上世紀70年代，Gallhofer首次提出，精神分裂癥除了陽性和陰性癥狀外，還存在獨立的第三種癥狀成分，即認知功能損害。隨后，越來越多的學(xué)者證實，認知功能障礙是精神分裂癥患者的臨床核心癥狀之一，且部分先于精神病癥狀的出現(xiàn)，對精神分裂癥的高危人群具有預(yù)測作用[1-2]。相關(guān)研究[3]表明認知功能的改善不僅可以緩解患者的各項臨床癥狀，提高患者的治療依從性，同時可大大提高患者的社會功能和生活質(zhì)量，最終促進患者整體功能的恢復(fù)，對患者回歸社會有積極的現(xiàn)實意義。為此，我們觀察利培酮、喹硫平、阿立哌唑三種非經(jīng)典抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥患者認知功能的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月—2019年4月在安徽省精神衛(wèi)生中心住院的首發(fā)精神分裂癥患者90例，根據(jù)入院時間分為利培酮組、喹硫平組、阿立哌唑組，每組30例。研究過程中喹硫平組因自動出院退出1例，最終完成89例，其中利培酮組30例，喹硫平組29例，阿立哌唑組30例。入選標準：(1)符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標準，且未服用過抗精神病藥物的首發(fā)患者；(2)年齡20～60歲；(3)陽性與陰性癥狀量表評分(PANSS)≥70分，至少有1項精神癥狀≥4分；(4)需取得患者和/或家屬知情同意。排除標準：(1)既往正規(guī)服用抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠藥等顯著影響認知功能藥物的患者；(2)嚴重或未穩(wěn)定控制的軀體疾病和腦器質(zhì)性疾病，精神發(fā)育遲滯，酒、物質(zhì)依賴者；(3)有本資料中涉及到的抗精神病藥物的禁忌證；(4)有視覺或聽覺障礙，不能完成測試者。脫落標準：(1)因嚴重藥物不良反應(yīng)或治療效果欠佳等導(dǎo)致停藥或換用其他藥物進行治療；(2)因軀體疾病導(dǎo)致需立即接受內(nèi)、外科治療而終止研究；(3)家屬或患者不合作，要求退出本研究；(4)出現(xiàn)嚴重錐體外系不良反應(yīng)需合并苯海索(≥6 mg/d)者。利培酮組男16例，女14例，年齡(28.20±8.36)歲，家族史陽性2例，陰性28例，受教育年限(12.13±3.88)年，病程(9.88±8.88)月；喹硫平組男16例，女13例，年齡(28.80±7.92)歲，家族史陽性2例，陰性27例，受教育年限(12.72±3.8)年，病程(10.41±7.54)月；阿立哌唑組男17例，女13例，平均年齡(27.53±6.71)歲，家族史陽性2例，陰性28例，受教育年限(12.97±3.49)年，病程(10.63±8.88)月。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者接受利培酮、喹硫平或阿立哌唑治療，藥物從小劑量開始增加，依據(jù)病情需要增至利培酮3～8 mg/d，喹硫平400～750 mg/d，阿立哌唑15～30 mg/d，治療期間不合并使用其他抗精神病藥物，且不進行電休克治療。在急性期出現(xiàn)嚴重錐體外系不良反應(yīng)時，合并應(yīng)用抗膽堿藥物(苯海索2～4 mg/d)，但不作為預(yù)防用藥。出現(xiàn)嚴重且頑固的睡眠障礙時，短期合并短效苯二氮卓類藥物、右佐匹克隆、唑吡坦。采用可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)評估工具(RBANS)評估患者入院當天和治療4周后的認知功能。研究前對評定者進行一致性培訓(xùn)，在收集樣本前，對2位評估者的一致性進行計算，一致性檢驗系數(shù)Kappa=0.86。

治療期間具體合并用藥記錄如下：利培酮組5人因睡眠障礙予以相應(yīng)藥物(短效苯二氮卓類藥物、右佐匹克隆、唑吡坦)處理；出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)11人，其中急性肌張力障礙2人，予以東莨宕堿0.3 mg肌注；靜坐不能5人，予以β受體阻滯劑(心得安)；類帕金森癥(震顫或肌張力增高)4人，根據(jù)癥狀嚴重程度予以苯海索2～4 mg/d。喹硫平組4人因睡眠障礙予以相應(yīng)藥物處理；1人因發(fā)生類帕金森癥(震顫)使用苯海索4 mg/d。阿立哌唑組7人因睡眠障礙予以相應(yīng)藥物處理；出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)6人，其中急性肌張力障礙1人，予以東莨宕堿0.3 mg肌注；靜坐不能2人，予以β受體阻滯劑(心得安)；類帕金森癥(震顫或肌張力增高)3人，根據(jù)癥狀嚴重程度予以苯海索2～4 mg/d。

1.3 評價標準 采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)評估工具(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS)對患者進行認知功能的評定，該量表由即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延時記憶5個維度組成。該量表無明顯學(xué)習(xí)效應(yīng)，可作為療效評定。上述各條目先以原始得分計分，通過查表可得出各個維度的對應(yīng)分值，計算各維度分值之和后，再次查表得到總分。采用陽性或陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評定臨床癥狀的嚴重程度，PANSS具有良好的信度和效度及較高的敏感性和有效性，可全面地反映出精神病理全貌。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前RBANS評分比較 治療前利培酮組、喹硫平組和阿立哌唑組RBANS得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前RBANS評分比較 分

2.2 3組患者治療前后RBANS評分比較 治療4周后，利培酮組和喹硫平組除言語功能外，即刻記憶、視覺廣度、注意力和延時記憶4個維度得分和總分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；阿立哌唑組在RBANS量表涉及的所有認知維度得分和總分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后RBANS評分比較 分

2.3 3組患者治療前后RBANS評分差值比較 3組患者治療后RBANS評分與治療前差值在即刻記憶、言語功能、延時記憶和總分上比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進一步兩兩比較顯示，阿立哌唑組在即刻記憶、言語功能、延時記憶和總分上與利培酮組和喹硫平組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。利培酮組和喹硫平組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后RBANS評分差值比較 分

3 討論

目前已有大量的研究證實精神分裂癥患者存在廣泛而持久的認知障礙，包括注意力、語言和非語言記憶、執(zhí)行功能、信息加工速度、語言流暢性、空間能力等方面。認知功能的損傷嚴重影響了患者的職業(yè)功能和生活質(zhì)量，甚至是造成精神殘疾的重要因素。認知功能的恢復(fù)程度也是預(yù)測患者遠期預(yù)后和是否可以重新回歸社會的重要因子，因此臨床工作者和科學(xué)研究者已充分認識到改善精神分裂癥患者的認知功能已成為臨床治療的主要目的，這對提高患者生活質(zhì)量和職業(yè)能力，使其回歸家庭和社會，減少醫(yī)療資源浪費都大有裨益[4]。大量的研究證實經(jīng)典的抗精神病藥物對患者認知功能無明顯改善作用，且長期服用會加重認知損害及其他方面的不良反應(yīng)，現(xiàn)已不作為臨床一線用藥。非經(jīng)典抗精神病藥物因其耐受性好、不良反應(yīng)少在臨床治療中受到青睞，也給認知受損的精神分裂癥患者帶來了福音。

本資料結(jié)果顯示，所選的3種非經(jīng)典抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥患者的認知功能均有改善作用，但存在部分差異。利培酮和喹硫平除言語功能外，在記憶功能(包括即刻記憶和延遲記憶)、視覺廣度和注意力方面對首發(fā)精神分裂癥患者的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義；阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥患者的記憶功能(包括即刻記憶和延遲記憶)、視覺廣度、言語功能和注意方面的改善均有統(tǒng)計學(xué)意義，且在記憶功能、言語功能和總分方面優(yōu)于利培酮和喹硫平。既往研究中，F(xiàn)ranz等[5]發(fā)現(xiàn)，利培酮可以提高首發(fā)精神分裂癥患者的語言工作記憶、警覺性和執(zhí)行功能。Shapiror等[6]研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑?qū)τ诰穹至寻Y患者的工作性記憶具有明顯的改善作用。Stip E等[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)利培酮和阿立哌唑改善注意力、運動協(xié)調(diào)和執(zhí)行功能的效果明顯。Kivircik等[8]研究結(jié)果顯示喹硫平可顯著改善精神分裂癥的言語學(xué)習(xí)、記憶、注意力等。楊莉[9]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)富馬酸喹硫平治療8周后,患者的認知過程、認知穩(wěn)定性和短時記憶有顯著改善。上述研究結(jié)果均認為非經(jīng)典抗精神病藥物對精神分裂癥患者的認知具有改善作用。

在既往研究[10]中發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑因其不良反應(yīng)少，合并使用抗膽堿能藥物的幾率低，降低認知二次損傷，故在臨床上更值得推薦。本資料中，阿立哌唑與利培酮和喹硫平進行對比，結(jié)果顯示在記憶功能和言語功能方面阿立哌唑優(yōu)于利培酮和喹硫平。這與先前學(xué)者的研究相一致，吳義高等[11]關(guān)于阿立哌唑與利培酮的療效分析顯示，阿立哌唑在處理速度、記憶和問題解決能力等方面均有效果，且較利培酮改善明顯。彭瑾等[12]在研究結(jié)果中表示阿立哌唑?qū)τ谟洃浌δ艿母纳坡詢?yōu)于利培酮與奧氮平。但可能因樣本數(shù)量、選擇條件、觀察時間、測量工具等因素造成的差異，導(dǎo)致存在不一致的研究成果，如Bilder等[13]研究顯示，與其他非典型抗精神病藥物相比較，利培酮對分裂癥患者記憶的改善更明顯。

精神分裂癥患者的記憶障礙主要表現(xiàn)在瞬間記憶障礙、短時記憶障礙、長時記憶障礙和工作記憶障礙幾個方面[14]，并且在瞬間記憶和長時記憶方面受到的損害更為嚴重[15]。曾認為精神分裂癥患者的記憶障礙是繼發(fā)于注意缺陷之后的癥狀，但根據(jù)研究[16]證明，記憶障礙與注意障礙是相互獨立的疾病表現(xiàn)。而精神分裂癥患者的言語功能下降可表現(xiàn)為自發(fā)產(chǎn)生詞匯的能力降低，在測試中可以表現(xiàn)為所能說出的符合題目要求的詞匯量減少或言語記憶能力減退(回憶詞匯的正確性下降)。這與之前國內(nèi)學(xué)者彭瑾等[12]研究結(jié)果一致，在言語流暢、分類完成、記憶及線性判斷上，阿立哌唑?qū)颊叩母纳苾?yōu)于利培酮和奧氮平，這可能與阿立哌唑?qū)ο嚓P(guān)5-HT受體的激活和改善作用有關(guān)。

本資料也存在一些不足之處，樣本量偏小，隨訪周期僅達4周，缺乏長期的追蹤調(diào)查，不能更好地說明治療對精神分裂癥患者認知水平的長期影響。對精神分裂癥患者的認知功能評估手段較單一，使得研究結(jié)果不夠飽滿。當患者因抗精神病藥物治療而產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)時，予以抗膽堿藥物處理，但抗膽堿藥物對認知功能的損傷所造成的偏倚，研究中未能排除。今后努力的方向是進一步增大樣本量、完善研究設(shè)計，并將更多的認知治療方法加入到研究過程中，切實為患者提供可靠的幫助。