硼替佐米聯(lián)合VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果

劉鵬，劉慧，王超，劉瑜，于濤

(漯河市中醫(yī)院 a.血液內(nèi)科；b.彩超室，河南 漯河 462000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以骨髓中克隆性漿細胞異常增生為主要特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，病變可侵及骨骼及軟組織，并分泌大量單克隆免疫球蛋白及M蛋白，進而損傷相關組織及器官，威脅患者生命安全[1]。MM具有起病隱匿、治療難度大等特點，臨床多采用化療方式對其實施治療，其中VAD(長春新堿+吡柔比星+地塞米松)化療方案是目前治療MM的經(jīng)典方案之一，但整體療效仍有待提高[2]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，前期臨床試驗表明，其可通過阻斷細胞凋亡、蛋白質(zhì)降解等，促進腫瘤細胞凋亡，已逐漸應用于MM的臨床治療[3]。本研究選取100例MM患者，分組研究硼替佐米聯(lián)合VAD化療方案治療MM患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年12月漯河市中醫(yī)院MM患者100例，按隨機數(shù)表法分為研究組(50例)、對照組(50例)。研究組：男28例，女22例；年齡45～75歲，平均(61.20±6.87)歲；國際分期體系(international staging system，ISS)分期Ⅱ期23例，Ⅲ期27例。對照組：男29例，女21例；年齡47～76歲，平均(62.09±6.72)歲；ISS分期Ⅱ期24例，Ⅲ期26例。兩組性別、年齡、ISS分期等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)漯河市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①符合MM診斷標準[4]，且經(jīng)病理組織活檢、實驗室檢查等確診；②預計生存期>6個月；③患者及其家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①骨髓轉移癌；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴重心臟疾?。虎芎喜⒃l(fā)性淋巴結損傷；⑤臨床資料不全；⑥精神疾病；⑦對本研究所用藥物不耐受；⑧無法有效配合治療及相關臨床檢查。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 接受VAD化療方案治療。于每個療程第1～4天每日靜脈滴注長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)0.4 mg、吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105)10 mg、地塞米松(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020035)40 mg。28 d為1個療程，治療4個療程。

1.3.2研究組 在對照組基礎上聯(lián)合硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20140065)治療。于每個療程第1、4、8、11天快速靜脈注射(3～5 s內(nèi)注射完畢)，1.3 mg·m-2，兩次用藥間隔72 h以上。28 d為1個療程，治療4個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1療效 完全緩解(complete response，CR)：免疫固定電泳檢測顯示血清、尿液標本中無M蛋白，骨髓檢查顯示漿細胞≤5%，溶骨性病變數(shù)量、大小均無增加。接近完全緩解(nearly complete remission，nCR)：血清或尿液標本中M蛋白檢查呈陽性，但其他指標均達到CR標準。部分緩解(partial response，PR)：M蛋白水平降低50%及以上，尿輕鏈蛋白分泌降低90%以上。輕微治療反應(mild reaction，MR)：M蛋白水平降低25%～49%。無變化(no change，NC)：M蛋白降低<25%。疾病進展(progressive disease，PD)：M蛋白、骨髓漿細胞水平升高，或出現(xiàn)新的溶骨性病變。將完全緩解、接近完全緩解、部分緩解計入總有效。

1.4.2M蛋白、血清肌酐、血鈣水平 采集外周靜脈血約3 mL，離心后分離上清液，采用全自動生化分析儀(邁瑞，BS-220型)以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清肌酐水平，以免疫擴散電泳法測定M蛋白水平，以吸收分光光度法測定血鈣水平。

1.4.3骨髓瘤細胞水平 分別于治療前后行骨髓穿刺制作骨髓涂片測定骨髓瘤細胞水平。

1.4.4骨痛程度 采用視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)對兩組治療前后骨痛程度進行量化評分，總分0～10分，評分越高疼痛越嚴重。

1.4.5毒副反應 包括血小板減少、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 療效研究組CR 14例，nCR 17例，PR 12例，MR 5例，NC 2例，無PD病例，總有效率為86.00%(43/50)；對照組CR 5例，nCR 7例，PR 15例，MR 9例，NC 8例，PD 6例，總有效率為54.00%(27/50)。研究組總有效率高于對照組(χ2=12.191，P=0.001)

2.2 M蛋白、血清肌酐、血鈣水平治療前兩組M蛋白、血清肌酐水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組M蛋白、血清肌酐、血鈣水平均低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組M蛋白、血清肌酐、血鈣水平比較

2.3 骨髓瘤細胞水平、骨痛程度治療前兩組骨髓瘤細胞水平、VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組骨髓瘤細胞水平、VAS評分均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組骨髓瘤細胞水平、VAS評分比較

2.4 毒副反應兩組血小板減少、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。兩組毒副反應均為Ⅰ～Ⅱ級，患者耐受性良好，未影響治療進程。

表3 兩組毒副反應發(fā)生率比較

3 討論

MM屬于治療難度較大的異質(zhì)性疾病，患者骨髓內(nèi)存在惡性漿細胞持續(xù)克隆、增生等病理改變，可取代正常骨髓造血細胞，同時影響機體泌尿、骨骼、造血、免疫等多個系統(tǒng)，進而引起骨質(zhì)破壞、腎功能損傷、貧血等[5]。

臨床常用化療方案包括VAD、MP(馬法蘭+潑尼松)等，其中以VAD方案應用最為普遍，可在一定程度上控制疾病進展，但整體效果仍有提升空間。采取科學有效的治療方案提高臨床療效的同時保證安全性已成為現(xiàn)階段臨床探討的重要課題。隨著分子病理學研究的不斷深入，臨床研究已逐漸轉至人體細胞蛋白質(zhì)代謝及信號傳導通道等方面。作為可逆性蛋白酶體抑制劑，硼替佐米可對泛素-蛋白酶體通道產(chǎn)生特異性抑制作用，通過抑制蛋白酶體活性、降解信號傳導蛋白、抑制細胞因子表達、抑制腫瘤細胞周期進程等多途徑使腫瘤細胞失活、凋亡，同時對腫瘤細胞修復功能有一定抑制作用，可有效避免化療耐藥性的產(chǎn)生[6-7]。既往臨床研究表明，硼替佐米與多柔比星、地塞米松、沙利度胺等多種化療藥物聯(lián)用均有療效疊加及協(xié)同效應，且起效快，無需經(jīng)腎臟代謝，腎臟損傷患者可正常使用[8]。本研究結果顯示，與單一VAD化療比較，聯(lián)合應用硼替佐米可有效提高臨床療效，降低M蛋白、血清肌酐、血鈣水平，且不增加毒副反應，可見聯(lián)合治療方案具有較高的臨床應用價值。此外，本研究結果中，治療后研究組骨髓瘤細胞水平、VAS評分均低于對照組，可見聯(lián)合應用硼替佐米可有效減少骨髓瘤細胞，減輕患者疼痛癥狀。硼替佐米可抑制蛋白酶體活性，使未折疊蛋白、錯誤折疊蛋白在細胞質(zhì)中大量聚集，進而誘導腫瘤細胞凋亡，阻斷M蛋白、肌酐異常分泌，同時可避免產(chǎn)生化療耐藥性，與VAD化療方案聯(lián)用時可保證良好治療效果。值得注意的是，除血小板減少、胃腸道反應等化療常見毒副反應，本研究中患者存在一定的周圍神經(jīng)病變風險，臨床治療期間可配合B族維生素等神經(jīng)營養(yǎng)藥物加以預防。

綜上可知，與單一VAD化療相比，聯(lián)合應用硼替佐米治療MM可進一步提高臨床療效，在調(diào)節(jié)血清因子表達、減少骨髓瘤細胞、減輕骨痛等方面均有積極作用，同時有效保證治療安全性，臨床應用價值較高。