肺癌標(biāo)記物對(duì)小細(xì)胞肺癌診療評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值

李帥，溫紅俠通信作者)

(西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021)

0 引言

與 NSCLC相比，SCLC早期生存率較高，但SCLC患者確診時(shí)多為中晚期，多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，故早期診斷SCLC尤為重要。尋找對(duì)SCLC早期診斷有輔助作用的血清腫瘤標(biāo)志物具有重要意義。近年來國內(nèi)外對(duì)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、胃泌素釋放肽前體(progastfin releasing peptide，ProGRP)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTC)等指標(biāo)在早期診斷SCLC中發(fā)揮的作用較明顯，化療過程中評(píng)估治療效果及預(yù)后的有效指標(biāo)，本文將對(duì)上述三種指標(biāo)在SCLC的早期診斷及預(yù)后等方面的作用展開具體的論述。

1 血清腫瘤標(biāo)記物在NSCLC的臨床應(yīng)用

1.1 NSE對(duì)SCLC的療效評(píng)估價(jià)值

NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，其催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。在與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中，患者血清NSE水平明顯升高。Zhao等開展的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示在3495名SCLC患者中，68.6%的患者血清NSE處于較高水平[1]。Hirose等對(duì)178例SCLC患者化療前后的血清NSE水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，在化療后復(fù)發(fā)患者中，69.3%的患者復(fù)發(fā)時(shí)血清NSE水平升高，但未復(fù)發(fā)患者未見升高[2]。Huang等一項(xiàng)針對(duì)122例接受化療的SCLC患者的研究結(jié)果顯示，化療2個(gè)周期后及治療后穩(wěn)定的患者血清NSE水平較治療前均有顯著下降，回歸分析結(jié)果顯示，SCLC患者生存期與疾病分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NSE水平相關(guān)[3]。

1.2 GRP及ProGRP對(duì)SCLC的療效評(píng)估價(jià)值

GRP是一種涉及多種生理及病理過程的重要調(diào)節(jié)分子，廣泛分布于哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及呼吸道中，由于其半衰期較短，通常以ProGRP代替GRP作為臨床上評(píng)價(jià)SCLC療效評(píng)估價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。一項(xiàng)國際多中心臨床研究給出了健康人群ProGRP的參考范圍，并發(fā)現(xiàn)ProGRP在SCLC和良性肺部疾病患者中的水平分布存在顯著差異[4]。Yonemori等對(duì)71例接受預(yù)防性腦放射治療的局限期SCLC患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示治療前ProGRP水平大于46pg/mL，是預(yù)測(cè)因腦轉(zhuǎn)移治療失敗以及患者生存期的重要預(yù)測(cè)因子。Oh等[6]研究發(fā)現(xiàn)在105例SCLC患者中，廣泛期患者的中位總生存期(6.0±0.7)個(gè)月顯著短于局限期患者(12.7±4.5)個(gè)月(P＜0.001)，但ProGRP異常組患者與ProGRP正常組患者總生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.195)[5]。Shafik等研究表明，SCLC患者的外周血ProGRP水平高于NSCLC患者；ProGRP正?；颊叩钠骄嫫陂L(zhǎng)于ProGRP異常患者(17.6個(gè)月∶14.9個(gè)月)；同時(shí)，ProGRP正?；颊弑葻o進(jìn)展生存期長(zhǎng)于ProGRP異常患者(7.7個(gè)月∶4.6個(gè)月，P=0.041)，提示ProGRP是SCLC療效預(yù)測(cè)的有效指標(biāo)[7]。

1.3 CTCs對(duì)SCLC治療的應(yīng)用價(jià)值

CTCs是由腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。CTCs在外周血中的存在和循環(huán)被認(rèn)為是引起腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要原因[8]。Hou等[9]針對(duì)97例局限期或廣泛期SCLC患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，治療前CTCs計(jì)數(shù)≥50CTCs/7.5mL的患者，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.6個(gè)月和5.4個(gè)月；而治療前CTCs計(jì)數(shù)＜50CTCs/7.5mL的患者，無進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.8個(gè)月和11.5個(gè)月?；?個(gè)周期后，CTCs計(jì)數(shù)＜50CTCs/7.5mL的患者，其無進(jìn)展生存期和總生存期(9.6個(gè)月和10.4個(gè)月)均長(zhǎng)于CTCs計(jì)數(shù)≥50CTCs/7.5mL的患者(均為4.1個(gè)月)。Naito等[10]對(duì)局限期或廣泛期SCLC患者研究顯示，治療前CTCs計(jì)數(shù)≥8CTCs/7.5mL的患者總生存期短于治療前CTCs計(jì)數(shù)＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0014)；治療后或疾病復(fù)發(fā)CTCs計(jì)數(shù)≥8CTCs/7.5mL的患者總生存期短于治療后或疾病復(fù)發(fā)時(shí)CTCs計(jì)數(shù)＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0096；P＜0.0001)。同時(shí)，治療前和治療后CTCs計(jì)數(shù)均＜8CTCs/7.5mL的患者總生存期優(yōu)于治療前CTCs計(jì)數(shù)≥8CTCs/7.5mL而治療后CTCs計(jì)數(shù)＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0288)，或治療前及治療后CTCs計(jì)數(shù)均≥8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0047)。Normanno等[11]對(duì)SCLS患者研究發(fā)現(xiàn)治療前和化療第1周期后高CTCs水平與總生存期無明顯相關(guān)性；化療后CTCs計(jì)數(shù)下降超過89%，與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(HR=0.24，P=0.009)。研究數(shù)據(jù)證實(shí)，SCLC患者化療期間CTCs計(jì)數(shù)的變化值與化療敏感性密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析研究了7項(xiàng)CTCs對(duì)于SCLC患者療效預(yù)測(cè)研究，結(jié)果顯示治療前高CTCs水平與較差的總生存期和無進(jìn)展生存期相關(guān)[12]。上述研究均提示，CTCs 計(jì)數(shù)可作為SCLC患者療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，尤其對(duì)于廣泛期 SCLC患者的療效預(yù)測(cè)。

2 腫瘤的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

惡性腫瘤治療后腫瘤標(biāo)志物水平的變化與療效之間具有一定的相關(guān)性。治療前(包括手術(shù)前、化療前、放療前及分子靶向治療前)需要進(jìn)行首次檢測(cè)，選擇對(duì)患者敏感的2到3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物作為治療后療效觀察的指標(biāo)[13]?；颊咴谥委熼_始3年內(nèi)應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)1次腫瘤標(biāo)志物，3～5年內(nèi)每半年檢測(cè)1次，5～7年內(nèi)每年檢測(cè)1次。隨訪中若發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高(超過首次隨訪值25%)，應(yīng)1個(gè)月內(nèi)復(fù)測(cè)1次，若腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)升高，則提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可能性極大[14]。Okusaka等[15]對(duì)肺癌患者化療的什么指標(biāo)隨訪顯示超過50%的患者復(fù)發(fā)時(shí)NSE水平升高。；NSE可作為SCLC患者復(fù)發(fā)后生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，復(fù)發(fā)時(shí)血清NSE水平升高患者的生存期較NSE水平正?；颊呙黠@縮短(6個(gè)月∶14個(gè)月，P＜0.001)另外，ProGRP對(duì)SCLC患者復(fù)發(fā)具有較好的預(yù)測(cè)作用，94%的患者復(fù)發(fā)時(shí) ProGRP水平升高，且升高的平均時(shí)間較臨床復(fù)發(fā)早35天左右。王慜杰等[16]研究報(bào)道，血清 ProGRP、NSE水平在治療過程中表現(xiàn)出不同的變化規(guī)律。血清ProGRP、NSE水平在治療有效的SCLC 患者中均下降，且ProGRP和NSE水平變化最早；及至后期，患者血清ProGRP水平持續(xù)下降，而NSE水平變化趨勢(shì)則不明顯。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并綜合分析患者血清ProGRP及NSE水平，對(duì)指導(dǎo)臨床療效監(jiān)測(cè)尤為重要。在2016年世界肺癌大會(huì)上，一項(xiàng)對(duì)于SCLC患者化療隨訪顯示，ProGRP水平自基線水平下降60%時(shí)，可判斷患者第2化療周期出現(xiàn)疾病進(jìn)展的敏感性達(dá)93.8%；連續(xù)2個(gè)化療周期的ProGRP水平變化值預(yù)測(cè)患者療效的價(jià)值進(jìn)一步增強(qiáng)。研究還使用患者第1、第2化療周期的ProGRP水平變化值，建立了預(yù)測(cè)患者疾病進(jìn)展的模型，提示ProGRP是預(yù)測(cè)患者療效有效的生物指標(biāo)[17]。

3 腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用臨床價(jià)值

理想的血清腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有較高的敏感性與特異性，不僅助于癌癥的早期診斷、病理類型的判斷及臨床分期，而且能夠評(píng)估治療效果和預(yù)后，并指導(dǎo)個(gè)體化治療。單個(gè)腫瘤標(biāo)志物診斷 SCLC 的價(jià)值有限，多項(xiàng)研究表明，NSE與ProGRP聯(lián)合應(yīng)用可提高SCLC的診斷率。Molina等[18]表明聯(lián)合應(yīng)用ProGRP、NSE、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA 21-1)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)對(duì)不同類型和疾病進(jìn)程的肺癌患者進(jìn)行判斷，對(duì)SCLC的診斷敏感性和特異性分別為79.5%和99.6%。Molina等[19]研究顯示，SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平明顯增高；ROC分析顯示誰和誰的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷SCLC的敏感性和特異性分別為96.6%和82.0%，敏感性較單個(gè)腫瘤標(biāo)志物診斷具有顯著的提高，提示腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可以進(jìn)一步對(duì)疾病作出早期診斷。Chen F等[20]對(duì)不同TNM階段肺癌患者進(jìn)行腫瘤系列血清學(xué)檢測(cè)，結(jié)果提示聯(lián)合多個(gè)腫瘤標(biāo)記物可提高診斷準(zhǔn)確性及特異性，其中CEA、NES和CYFRA21-1的聯(lián)合指標(biāo)診斷具有最高靈敏度和準(zhǔn)確性(89.1%和89.1)，而CEA、CA125和CA199的指標(biāo)診斷具有最高特異性(86.7%)。因此，使用聯(lián)合腫瘤標(biāo)記物對(duì)SCLC的診斷及治療效果及預(yù)后評(píng)估有重要的臨床價(jià)值。

4 小結(jié)

SCLC的診斷及治療是呼吸科等科室的常見病，雖國內(nèi)外研究較多，SCLC的臨床治療及隨訪仍不規(guī)范，新型腫瘤標(biāo)記物的深入研究，對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師診斷及治療SCLC至關(guān)重要。NSE、ProGRP及CTCS的聯(lián)合指標(biāo)可一定程度上提高SCLC診斷及療效評(píng)估的準(zhǔn)確性。臨床工作中需要通過對(duì)更多有效的標(biāo)記物進(jìn)行深入研究，以提高對(duì)SCLC的診斷及治療效果。