肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制、診療的研究進(jìn)展

鄭肖肖，陳靜

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032；2.沈陽(yáng)市兒童醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

0 引言

近年來兒科醫(yī)生對(duì)患兒感染MP后可能出現(xiàn)的癥狀的認(rèn)識(shí)不斷增加，即使患兒經(jīng)過積極的早期足療程的大環(huán)內(nèi)酯類這一類抗生素治療后仍有少數(shù)患兒出現(xiàn)各種各樣的肺內(nèi)以及肺外并發(fā)癥，影響患兒的生活質(zhì)量。及時(shí)預(yù)測(cè)RMPP的發(fā)展，減少各種并發(fā)癥的發(fā)生起到了非常大的作用。

1 肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制

1.1 呼吸道上皮粘附學(xué)說

肺炎分枝桿菌可能是比較常見的定居在人的呼吸道黏膜上皮的細(xì)胞外病原體，它既能侵入宿主的細(xì)胞膜，又能侵入呼吸道粘膜引起呼吸系統(tǒng)疾病[1]。有研究者認(rèn)為具有細(xì)胞粘附能力的野生型肺炎分枝桿菌依靠附著于細(xì)胞器頂端的P1，P30以及副黏附蛋白與HMW-1、HMW-2、HMW-3和蛋白-A、蛋白-B、蛋白-C等輔助蛋白的相互作用協(xié)助附著，MP通過它們之間復(fù)雜的相互作用，使生物體與宿主細(xì)胞密切聯(lián)系，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)，建立完整的附著細(xì)胞器結(jié)構(gòu)能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1β。但是，熱滅活及缺乏黏附能力的MP產(chǎn)生的細(xì)胞因子明顯較野生型少。此外，野生型菌株誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生ATP，促進(jìn)了IL-1β的成熟和親IL-1β前體的釋放，表明肺炎分枝桿菌的黏附能力參與了肺炎支原體感染的發(fā)病機(jī)制[2-5]。

1.2 毒素?fù)p傷學(xué)說

Kannn[6]在2005年發(fā)現(xiàn)了能與肺炎支原體人表面活性物質(zhì)蛋白-A(HSP-A)結(jié)合的一種新穎的蛋白質(zhì)(MPN372)，后被命令為CARDSTX[7]。Bose[8]等發(fā)現(xiàn)肺炎支原體來源于ADP的核糖體化和空泡毒素稱為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征(CARS)毒素，可觸發(fā)巨噬細(xì)胞分泌NLRP 3(NLR-家族，富含亮氨酸重復(fù)蛋白3)炎癥和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的分泌，后經(jīng)過小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明NLRP3在激活宿主對(duì)肺炎支原體感染防御的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[9]。有研究表明CARDS TX 的空泡毒素作用與Rab9有關(guān)，推測(cè)MP 引起的肺部炎癥組織病理學(xué)表現(xiàn)可能與 Rab9相關(guān)[10]。

1.3 免疫損傷學(xué)說

免疫功能在MPP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，過強(qiáng)或過弱均可能造成機(jī)體損害，因此是目前研究的熱點(diǎn)。

1.3.1 固有免疫

MP肺炎的特征性病理特征是肺泡浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤(rùn)在支氣管血管周圍[11]。近年來肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制部分被歸結(jié)為過度的免疫反應(yīng)。支原體脂蛋白通過Toll樣受體是一種模式識(shí)別受體，能特異性的識(shí)別TLR 1、TLR 2和TLR 6通過κB(NF-κB)的誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子及炎性細(xì)胞因子。固有免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞均不同程度地表達(dá)TLRs。而肺泡中炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及支氣管血管周圍富含漿細(xì)胞的淋巴細(xì)胞炎癥是MPP重要的病理特點(diǎn)[12,13]。TLRs不僅在天然免疫中發(fā)揮重要的作用，而且還可以通過DC及其分泌的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)獲得性免疫[13,14]。機(jī)體感染MP后，在參與的免疫介質(zhì)中，巨噬細(xì)胞是啟動(dòng)宿主免疫應(yīng)答對(duì)抗病原體感染的關(guān)鍵成分。HDAC 5表達(dá)促進(jìn)THP-1的表達(dá)，并可通過藥物抑制劑BAY 11-7082抑制NF-κB的活性，從而減弱HDAC 5對(duì)MP誘導(dǎo)THP-1巨噬細(xì)胞促炎因子的產(chǎn)生[15]。

1.3.2 特異性免疫

1.3.2.1 細(xì)胞免疫

各種細(xì)胞免疫處于平衡狀態(tài)有利于免疫系統(tǒng)正常運(yùn)行。若免疫穩(wěn)定被破壞，即會(huì)產(chǎn)生免疫功能紊亂，破壞機(jī)體的穩(wěn)定。CD3+T淋巴細(xì)胞的活化水平體現(xiàn)了T淋巴細(xì)胞的成熟度。T、B淋巴細(xì)胞應(yīng)答依賴于CD4+T淋巴細(xì)胞。而對(duì)于非已抗原誘發(fā)的免疫應(yīng)答，CD8+T細(xì)胞對(duì)具有抑制作用。說明在MP感染中起重要作用的是細(xì)胞免疫[16]。TH細(xì)胞可分為TH1和TH2兩種。TH1產(chǎn)生的細(xì)胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-α/β，其功能主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、輔助T細(xì)胞分化、參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)、持續(xù)性強(qiáng)應(yīng)答、參與自身免疫性疾病的發(fā)展。TH2產(chǎn)生的細(xì)胞因子包括：IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，主要功能為促進(jìn)TH2細(xì)胞的增殖，輔助B細(xì)胞活化并產(chǎn)生抗體，發(fā)揮體液免疫作用[17]。

1.3.2.2 體液免疫

研究表明，體液免疫與MP的慢性感染有關(guān)[18]。初始MP感染呼吸道后1周內(nèi)血清中可檢測(cè)到MP特異性抗體IgM，感染后2周可檢測(cè)到MP特異性IgG的增加[19,20]。MP特異性IgA在感染后早期產(chǎn)生，其水平在IgM或IgG之前達(dá)到高峰和降低[21]。

1.3.2.3 細(xì)胞因子

MP侵入下呼吸道后刺激呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生并釋放多種細(xì)胞因子如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、IFN-γ，進(jìn)一步趨化，活化特異性及非特異性免疫細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，參與MPP的發(fā)病過程，加劇MPP病情，甚至破壞機(jī)體組織，導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合癥[22,23]。IL-2也可以在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用，并參與廣泛的調(diào)節(jié)作用。IL-6是由IL-1與TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，同時(shí)抑制Th1細(xì)胞分化，而TNF-a是另一種參與急性和慢性炎癥反應(yīng)的重要促炎細(xì)胞因子。IL-10是一種TH2細(xì)胞分泌的抗炎細(xì)胞因子，能夠靶向抑制巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生[24]。有研究者認(rèn)為，用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體大葉性肺炎的臨床癥狀消失的時(shí)間較短，肺部X線吸收較快，IL-6等炎性因子恢復(fù)較快[25]。李菁研究組認(rèn)為MPP患兒BALF中高菌量可以誘導(dǎo)以Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)的免疫炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1/Th2發(fā)生免疫偏移[26]。IL-17主要通過NF-kB-DNA途徑和MAP激酶兩個(gè)途徑促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生可以增強(qiáng)細(xì)胞間粘附分子分泌功能的細(xì)胞因子，促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)[27,28]。

2 肺炎支原體肺炎的床表現(xiàn)

2.1 臨床表現(xiàn)

肺炎支原體引起的肺炎為非典型肺炎，是一種上呼吸道與下呼吸道均受累的急性傳染病，最常見的首發(fā)癥狀是發(fā)熱與咳嗽，部分患兒發(fā)熱時(shí)伴有畏寒，頭痛，胸悶等癥狀，大約有10%的患兒會(huì)發(fā)展成肺炎，疾病初始一般以干咳為主，偶有痰中帶血絲，后逐漸發(fā)展成陣發(fā)性咳嗽，病程可以持續(xù)2周甚至2周以上的時(shí)間，整個(gè)病程可能有3-4周的時(shí)間，有的嬰幼兒感染后引起的癥狀相對(duì)較重，出現(xiàn)喘息甚至呼吸困難。有研究者指出因臨床癥狀缺乏特異性，因此疾病初期不論是在臨床上還是影像學(xué)上均不易與病毒區(qū)分開[29-31]。

2.2 肺外并發(fā)癥

MPP的臨床表現(xiàn)中除了呼吸道癥狀以外，還有許多肺部以外出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括皮膚黏膜的損傷、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等的損傷。有的年長(zhǎng)兒病情比較嚴(yán)重，患兒除了出現(xiàn)呼吸道感染的癥狀以外，肺部的影像學(xué)也會(huì)進(jìn)行性加重，出現(xiàn)壞死性肺炎，胸腔積液和肺膿腫以及其他系統(tǒng)的改變，甚至引起多器官功能障礙[29]。有研究表明，MP所致CAP患兒發(fā)生黏膜皮膚病的概率明顯高于其他病原的CAP患兒。MP引起的黏膜皮膚病與全身炎癥、發(fā)病率和長(zhǎng)期后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)[32]。

3 肺炎支原體肺炎的診斷

3.1 實(shí)驗(yàn)室診斷

有學(xué)者對(duì)于支原體呼吸道感染的診斷做了綜述稱目前對(duì)于肺炎支原體呼吸道感染不論是從病原學(xué)、生化還是放射學(xué)上均沒有比較特異的診斷方法。因此診斷支原體肺炎的呼吸道感染必須通過微生物學(xué)，得到微生物學(xué)結(jié)果的支持。目前有非常多的診斷技術(shù)，但是均存在不同的缺點(diǎn)。盡管肺炎支原體的培養(yǎng)經(jīng)過優(yōu)化，但仍然不是檢測(cè)臨床標(biāo)本中的敏感工具，而且費(fèi)用比較昂貴，因此肺炎細(xì)菌培養(yǎng)很少作為臨床診斷方法[33]。臨床上常用的診斷方法是血清學(xué)診斷方法，但是血清學(xué)診斷需要對(duì)急性期和恢復(fù)期2-4周內(nèi)的樣本比較才能提供可靠地診斷依據(jù)，這樣對(duì)于急性期的患兒不利于確定抗生素的選擇。分子診斷方法(PCR)的應(yīng)用在一定程度上可以在感染的急性期提供快速、敏感和特異的結(jié)果。荷蘭的一項(xiàng)研究表明實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)并不是診斷癥狀性肺炎支原體感染的一種明確的方法。當(dāng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)果與血清學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合起來時(shí)，診斷的準(zhǔn)確性也沒有提高。因此，目前似乎沒有可靠診斷肺炎支原體急性(癥狀)感染的權(quán)威程序。顯然，這一概念對(duì)患有癥狀性呼吸道感染的兒童的治療有重大影響，并呼吁采取新的程序，允許區(qū)分(無害的)攜帶肺炎支原體和由這種細(xì)菌引起的癥狀性感染[34]。

3.2 影像學(xué)檢查

肺炎支原體肺炎感染初期缺乏特異性的影像學(xué)診斷，單靠胸部X線很難將MPP與其他病原菌肺炎相鑒別，然而胸部CT檢查與較普通胸片相比較可以提供更多有利于診斷的信息。有研究表明，CT值可以用來肺炎支原體肺炎是否并發(fā)了壞死性肺炎[35]。但需要嚴(yán)格掌握肺CT的適應(yīng)癥以及禁忌癥。

4 治療

4.1 抗生素的治療

由于MP是缺乏細(xì)胞壁的，臨床治療上對(duì)于抗生素的選擇就需要注意選擇能夠干擾或是抑制微生物蛋白合成和復(fù)制的抗菌藥物，目前比較常用的是抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及四環(huán)素類，二者均是通過干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)DNA的合成發(fā)揮作用。由于MP缺乏細(xì)胞壁，也因此對(duì)許多抗生素都具有抗藥性，如青霉素、頭孢菌素、萬古霉素、磺胺類、甲氧芐啶和利福平，將其他細(xì)菌感染與MPP區(qū)分開來對(duì)于確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨甘鞘种匾模@直接影響了經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的推薦[31,36]。但隨著大環(huán)內(nèi)酯類這一抗生素的普遍應(yīng)用，對(duì)這一抗生素產(chǎn)生耐藥的也逐漸增多，這也是比較公認(rèn)的進(jìn)展成RMPP的機(jī)制。有研究表明，使用四環(huán)素類或者是氟喹諾酮類這一類抗生素治療則可以可以顯著縮短療程。但是四環(huán)素類或氟喹諾酮類這兩類抗生素不論是哪一類藥物用于兒童治療后所引起的副作用均較大。綜合考慮，臨床上更多的是使用大環(huán)內(nèi)酯類這一抗生素，這也是造成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥的原因之一[33]。

4.2 糖皮質(zhì)激素

普通的MPP一般無需使用糖皮質(zhì)激素，但是對(duì)于進(jìn)展特別迅速，起病非常急的MPP，使用糖皮質(zhì)激素的療效已經(jīng)得到確認(rèn)。有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，即在應(yīng)用阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療RMPP療效與安全性的評(píng)價(jià)得出結(jié)果，在常規(guī)治療RMPP的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素可在一定程度上提高臨床療效，且安全性較好[37]。有研究高、低劑量甲基強(qiáng)的松龍治療小兒重癥肺炎支原體肺炎療效及安全性的Meta分析表明，大劑量甲基強(qiáng)的松龍能明顯的縮短住院時(shí)間和治療時(shí)間，肺羅音消失以及咳嗽消失時(shí)間，但大劑量糖皮質(zhì)激素并無明顯的副作用[38]。

4.3 丙種球蛋白

普通的MPP一般不常規(guī)使用丙種球蛋白，當(dāng)MPP出現(xiàn)重癥CR-MRSA肺炎，并多形性滲出性紅斑、腦炎等肺外病變，免疫缺陷病有丙種球蛋白減少或缺乏，重者腺病毒肺炎等時(shí)需用丙種球蛋白[39]。有研究表明，肺炎支原體肺炎合并腦炎時(shí)應(yīng)用丙種球蛋白，腦炎癥狀可立即得到緩解[40]。

4.4 支氣管鏡灌洗

支氣管肺泡灌洗術(shù)能夠收集肺泡表面的炎性液體及時(shí)清除位于肺泡內(nèi)的炎性物質(zhì)以及痰栓等物質(zhì)，并對(duì)收集到的炎性物質(zhì)與免疫細(xì)胞進(jìn)行檢查，達(dá)到明確診斷和治療目的的[41]。目前支氣管鏡不論是在檢查上還是治療上都已經(jīng)漸漸成為兒科呼吸疾病中比較安全、有效甚至是不可缺少的[42]。支氣管肺泡灌洗術(shù)對(duì)于患兒來說是一種有創(chuàng)性的檢查手段，因此MPP患兒也不常規(guī)使用支氣管肺泡灌洗術(shù)。但當(dāng)MPP患兒有呼吸道被黏液阻塞形成閉塞性細(xì)支氣管從而導(dǎo)致肺不張、肉芽組織增生使得管腔狹窄。及時(shí)減輕呼吸道梗阻導(dǎo)致的狹窄，減輕阻塞，對(duì)高熱癥狀溫度的降低、促進(jìn)不張肺的恢復(fù)、減少M(fèi)PP遺留的后遺癥均有非常重要的意義[43]。有研究表明，在肺泡灌洗液樣本中使用XpertMTB/RIF對(duì)肺結(jié)核(兒童除外)具有較高的診斷性能，可作為一種替代的快速診斷工具[44]。有研究表明，早期對(duì)肺不張的患兒進(jìn)行支氣管肺泡灌洗術(shù)有較好的臨床療效，多個(gè)肺葉不張及支氣管管腔或開口炎性狹窄等支氣管鏡下表現(xiàn)提示肺泡灌洗術(shù)治療效果不佳[45]。早期纖維支氣管鏡和肺泡灌洗術(shù)對(duì)緩解臨床表現(xiàn)、肺不張、氣道阻塞有明顯效果，有反復(fù)癥狀的患者可行連續(xù)纖維支氣管鏡[46]。對(duì)于肺炎支原體肺炎患兒形成的閉塞性毛細(xì)支氣管炎，有研究表明，肺泡灌洗液中T細(xì)胞的綜合細(xì)胞因子分析顯示產(chǎn)生IL-17和IFN-γ的T細(xì)胞與肺功能相關(guān)，提示T細(xì)胞亞群的增加可能在肺炎分枝桿菌相關(guān)的閉塞性支氣管炎的進(jìn)展中起作用[47]。

綜上所述，隨著研究的進(jìn)展，對(duì)于MPP發(fā)病機(jī)制的研究不斷有新的突破，也為MPP的診療提供了新的依據(jù)。隨著分子生物學(xué)以及基因擴(kuò)增技術(shù)這一相對(duì)靈敏，可靠，方便的技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)肺炎支原體肺炎的患者診斷和管理以及流行病學(xué)研究都具有重要意義。但仍需更高的檢測(cè)方法檢測(cè)出無癥狀感染的患兒。該綜述也提到了抗菌素耐藥性的出現(xiàn)以及新的抗菌藥物治療的有效性等方面的認(rèn)識(shí)。臨床上一旦確診了MPP，就因該不斷觀察患兒的病情變化，檢測(cè)相應(yīng)的指標(biāo)，達(dá)到對(duì)疾病早診斷早治療的目的。對(duì)于有并發(fā)癥或是有可能發(fā)展成難治性肺炎支原體肺炎的患兒，及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、甚至纖維支氣管鏡等治療方法減少對(duì)患兒的傷害。