基于“腸道伏風(fēng)”論治免疫球蛋白A腎病

申玥 王耀獻(xiàn) 周靜威 李俠 劉玉寧 陳振杰

免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)腎病以糖基化缺陷的IgA1(Gd-IgA1)沉積于腎小球系膜為特征表現(xiàn)，是最為常見的腎小球腎炎。近年腸道黏膜免疫系統(tǒng)在IgA腎病中的致病機(jī)制逐漸受到重視。由于IgA腎病異質(zhì)性強(qiáng)，IgA腎病的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及臨床實(shí)踐指南歷經(jīng)多次修改，從虛實(shí)夾雜到分期辨治，IgA腎病的中醫(yī)認(rèn)識逐步深化[1]，病名也從“尿血”向“腎風(fēng)”轉(zhuǎn)變。近年從“伏邪”角度治療IgA腎病日益為學(xué)界所重視[2]。張昱[3]提出基于“伏風(fēng)”治療IgA腎病。但目前尚缺乏對從腸道“伏風(fēng)”治療IgA腎病的研究。課題組認(rèn)為，腸道“伏風(fēng)”是指風(fēng)邪由外侵襲人體，伏于腸道絡(luò)脈的一種致病因素；IgA腎病中的腸道“伏風(fēng)”病機(jī)是指復(fù)感外風(fēng)后引動腸道“伏風(fēng)”或肝風(fēng)內(nèi)擾導(dǎo)致腸道“伏風(fēng)”外透腎絡(luò)，致使IgA腎病病情活動或進(jìn)展的一類情況。本文基于近年腸道黏膜在IgA腎病中的作用及治驗(yàn)等相關(guān)文獻(xiàn)，探討從腸道“伏風(fēng)”治療IgA腎病。

1 腸道黏膜免疫與IgA腎病發(fā)病密切

黏膜免疫系統(tǒng)是由呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下及一些外分泌腺體處的淋巴組織產(chǎn)生的抗體與淋巴細(xì)胞形成的固有免疫屏障。腸道黏膜相關(guān)淋巴組織可以促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgA1參與IgA腎病的發(fā)病。腸道黏膜內(nèi)的Peyer淋巴小結(jié)含有分泌IgA1的B淋巴細(xì)胞，當(dāng)腸道黏膜屏障受到破壞如復(fù)發(fā)性或慢性感染時，黏膜B細(xì)胞從誘導(dǎo)部位錯位遷移，導(dǎo)致Gd-IgA1產(chǎn)生過多并最終沉積于系膜區(qū)導(dǎo)致IgA腎病[4]。近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病與炎癥性腸病相關(guān)，伴隨炎癥性腸病的患者腎臟預(yù)后更差[5]；2018年NEFIgA腎病研究采用回腸末端釋放的腸道布地奈德緩釋劑治療IgA腎病可以明顯降低蛋白尿水平[6]，這些研究均表明從腸道黏膜免疫方面治療IgA腎病的可行性。

2 腸道“伏風(fēng)”在IgA腎病發(fā)病中起到的重要作用

近年來中醫(yī)學(xué)認(rèn)為黏膜免疫與伏風(fēng)密切相關(guān)，如汪受傳教授從伏風(fēng)論治小兒鼻鼽[7]；張雙喜[8]從風(fēng)論治潰瘍性結(jié)腸炎等，因此，認(rèn)為IgA腎病發(fā)病與腸道“伏風(fēng)”相關(guān)。《內(nèi)經(jīng)》指出伏邪是指感受邪氣，即時不發(fā)，伏藏于體內(nèi)逾時而發(fā)；后世醫(yī)家發(fā)展出“伏氣之為病，六淫皆可”的認(rèn)識[9]。“伏風(fēng)”屬于伏邪的一種，“伏風(fēng)”理論最早描述見于《素問·瘧論》，清代劉吉人在《伏邪新書》中較早、較系統(tǒng)論述“伏風(fēng)”，其主要表現(xiàn)為“脾胃土受木克”所出現(xiàn)的“時欲嘈饑，食已欲瀉”。汪受傳教授提出了現(xiàn)代“伏風(fēng)”理論，指出“伏風(fēng)”是一種來自先天稟賦、深伏體內(nèi)的風(fēng)邪，倡導(dǎo)基于“伏風(fēng)”理論治療疾病[10]。

風(fēng)邪與IgA腎病的發(fā)生密切相關(guān)，《素問·水熱穴論篇》中便有“腎汗出，逢于風(fēng)……本之于腎，名曰風(fēng)水”的論述。國醫(yī)大師呂仁和教授認(rèn)為IgA腎病可以歸屬為“腎風(fēng)病”[11]。張昱[3]提出“虛—風(fēng)—瘀—毒”的病機(jī)網(wǎng)絡(luò)作為IgA腎病的基本病機(jī)，認(rèn)為“風(fēng)邪”為IgA腎病的始動因素或誘因，腎中“伏風(fēng)”導(dǎo)致IgA腎病日久遷延難愈。楊珂等[12]基于風(fēng)邪與免疫性疾病的相關(guān)性提出“伏風(fēng)”致病與IgA腎病的致病機(jī)制一致，認(rèn)為風(fēng)邪是導(dǎo)致IgA腎病的主要病理因素。

2.1 IgA腎病中胃腸道是“風(fēng)邪”易伏之地

IgA腎病以血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，《諸病源候論》指出“風(fēng)入少陰則為尿血”，《靈樞·經(jīng)脈》指出：“腎足少陰之脈……循喉嚨，挾舌本?！憋L(fēng)邪襲咽后可循經(jīng)擾腎導(dǎo)致血尿、蛋白尿?！鹅`樞·經(jīng)脈》同時指出“小腸手太陽之脈……循咽，下膈，抵胃，屬小腸”，《靈樞·經(jīng)別》指出大腸經(jīng)“手陽明之正……下走大腸，屬于肺，上循喉嚨”，三者均循行咽喉部位?！杜R證指南醫(yī)案》“大腸為燥腑，多濕熱風(fēng)淫”，因此風(fēng)邪亦可以循經(jīng)下擾小腸、大腸。《葉氏醫(yī)案存真》指出“風(fēng)性雖善行，遇濕以留之，反壅滯經(jīng)絡(luò)而不解”，大腸小腸受盛食物傳導(dǎo)，容易化生濕熱，風(fēng)邪伏入腎絡(luò)，與濕邪相合，因此纏綿難出；仝小林教授認(rèn)為風(fēng)邪從體表傳入臟腑或直中臟腑后，風(fēng)寒濕三者膠結(jié)伏于臟腑，盤踞痼結(jié)，發(fā)為臟腑風(fēng)濕病，指出“胃腸黏膜是風(fēng)寒濕邪易伏之地”[13]，并且認(rèn)為雷公藤治療IgA腎病等腎炎有效的中醫(yī)病機(jī)與臟腑風(fēng)濕“伏風(fēng)”改善有關(guān)[14]。

小腸主泌別清濁，風(fēng)邪下襲導(dǎo)致小腸氣化失常不能泌別清濁，則多余的廢液濁水下泌膀胱障礙；《圣惠方》指出葵子散方可主治“小腸風(fēng)氣隔閉”導(dǎo)致的“淋澀不通”，《圣濟(jì)總錄》應(yīng)用胡荽湯治療風(fēng)熱下襲小腸導(dǎo)致的“小便黃赤，澀結(jié)不通”，兩方均指出小腸風(fēng)氣可導(dǎo)致小便不利?！队子仔聲愤M(jìn)一步指出“小腸風(fēng)熱之極，所以尿血”，《臨證指南醫(yī)案》云“溺濁，五液消爍，虛風(fēng)內(nèi)風(fēng)擾于腸胃”，均指出了腸道風(fēng)氣不寧可導(dǎo)致類似IgA腎病的血尿、蛋白尿出現(xiàn)?！镀諠?jì)方》用“大黃、黑牽牛、甘遂、芒硝為細(xì)末”治療“小腸風(fēng)氣”，表明小腸為風(fēng)邪侵?jǐn)_后可進(jìn)一步影響腎臟膀胱氣化而出現(xiàn)需要應(yīng)用強(qiáng)力利水藥物的水氣病。因此小腸“伏風(fēng)”可影響腎臟出現(xiàn)血尿、蛋白尿甚至水腫。

2.2 腸道“伏風(fēng)”可通過多種方式襲擾腎絡(luò)

2.2.1 腸道“伏風(fēng)”招引新感外風(fēng) “伏風(fēng)”既可以深伏臟腑經(jīng)絡(luò)，又可以招引新感外風(fēng)，《證治針經(jīng)》指出：“風(fēng)先留舍內(nèi)伏，最易招風(fēng)?！薄稄堩睬噌t(yī)案·吐血》中治孫姓失血案中指出“伏風(fēng)未清，則新風(fēng)易入”，《王九峰醫(yī)案》亦指出“肺有伏風(fēng)，外風(fēng)易感，同氣相求也”，因此腸道“伏風(fēng)”可引動新感風(fēng)邪，風(fēng)邪襲咽，循經(jīng)下擾腎絡(luò)。IgA腎病臨床常以反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿?yàn)樘卣?，前?qū)期常有反復(fù)的的黏膜感染(上呼吸道感染或消化道感染等)，符合伏邪致病 “反復(fù)發(fā)作”的基本特點(diǎn)[15]，現(xiàn)代醫(yī)家逐漸重視伏邪在IgA腎病中的作用[4]。

2.2.2 腸道“伏風(fēng)”引動肝風(fēng)襲擾腎絡(luò) 肝風(fēng)內(nèi)動可以導(dǎo)致腎絡(luò)不寧，《臨證指南醫(yī)案》指出肝風(fēng)內(nèi)動可出現(xiàn)“肢浮肉腫，治宜培土制木以緩肝風(fēng)” “內(nèi)風(fēng)亦令阻竅，上則語言難出，下則二便皆不通調(diào)”，指出肝風(fēng)內(nèi)動可以通過經(jīng)絡(luò)聯(lián)系及乙癸同源等途徑影響腎絡(luò)；王永鈞教授[16]指出肝風(fēng)內(nèi)動可導(dǎo)致IgA腎病患者出現(xiàn)血尿、蛋白尿。腸道“伏風(fēng)”同樣可通過引動肝風(fēng)導(dǎo)致腎絡(luò)不寧，如《臨證指南醫(yī)案》指出“務(wù)以填實(shí)腸胃空隙，庶幾內(nèi)風(fēng)可息”，當(dāng)患者存在腸道“伏風(fēng)”時，腸胃絡(luò)脈不榮、絡(luò)脈空虛，肝風(fēng)趁虛內(nèi)擾，與腸道“伏風(fēng)”兩邪相合，共同侵?jǐn)_腎絡(luò)，致使腎絡(luò)不寧而出現(xiàn)血尿、蛋白尿。

2.2.3 腸道“伏風(fēng)”化熱直入少陰 腸道“伏風(fēng)”也可以通過非經(jīng)絡(luò)循行途徑影響少陰腎臟?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》指出“少陰病之熱者，非必自傳經(jīng)而來，多由伏氣化熱入少陰也”，《內(nèi)經(jīng)》指出小腸為“多血少氣”之腑、大腸為“多氣多血”之腑，“伏風(fēng)”與濕邪、食物殘渣混雜腸道，易生濕熱；IgA腎病患者素體腎精虧虛，加以久患血尿蛋白尿，腎臟真陰丟失，腎精更虧，容易為伏邪侵?jǐn)_，因此腸道“伏風(fēng)”可如同張錫純論述“伏氣”化熱侵入少陰導(dǎo)致IgA腎病病情加重形成惡性循環(huán)。

3 從腸道“伏風(fēng)”治療IgA腎病

3.1 “逆流挽舟法”外托腸道氣分“伏風(fēng)”

“逆流挽舟法”是喻嘉言在《醫(yī)門法律》中根據(jù)人參敗毒散治療痢疾初起兼有表證提出的治療方法，使用“表藥”引邪由里出表，類似逆水行舟，因此命名“逆流挽舟法”，其中風(fēng)藥的應(yīng)用是引風(fēng)邪外出的關(guān)鍵?！端貑栃C(jī)原病式》謂：“玄府者，人之臟腑、皮毛……盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”，即除了表層皮毛之外，人體內(nèi)在的臟腑亦有類似“玄府”組織，這與現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為腸道黏膜與皮膚黏膜共屬于黏膜免疫系統(tǒng)觀點(diǎn)一致。姚曉東[17]認(rèn)為“逆流挽舟法”可以治療由于外感風(fēng)寒濕等侵襲，邪氣通過經(jīng)絡(luò)傳之于內(nèi)，腸腑之玄府閉塞而形成的腸腑表證，一方面借助風(fēng)藥開通腸腑之玄府；另一方面則以其辛散透達(dá)之力，自里而表提領(lǐng)內(nèi)陷之邪外出。在IgA腎病的治療中，許多醫(yī)家僅在外感癥狀明顯時采用祛風(fēng)解表的藥物治療，然而正如俞嘉言所言：“失于表者，外邪但從里出，不死不休。故雖百日之遠(yuǎn)，仍用逆流挽舟之法，引其邪而出之于外，則死證可治，危證可安?！币虼思词箾]有明顯外感表現(xiàn)，腸道“伏風(fēng)”依然存在，閉塞玄府，襲擾腎絡(luò)，不可不祛，故也可借用“逆流挽舟”之意以風(fēng)藥引邪外出?，F(xiàn)代臨床研究也表明敗毒散制劑可改善患者蛋白尿[18]，國醫(yī)大師呂仁和教授認(rèn)為部分腎病患者可予荊防敗毒散加減[19]。

人參敗毒散中的獨(dú)活、荊芥是實(shí)現(xiàn)“逆流挽舟”托舉腸道“伏風(fēng)”外透的關(guān)鍵藥物?！稖罕静荨分赋霆?dú)活“治足少陰伏風(fēng)”，人參敗毒散中應(yīng)用獨(dú)活以逆流挽舟，《景岳全書·本草正》指出獨(dú)活可“專理下焦風(fēng)濕”，因此可與入下焦腸道祛除“伏風(fēng)”?！侗静菥V目》記載荊芥“長于祛風(fēng)邪”，《史載之方》謂“飧泄，腸鳴，小府赤……宜用荊芥散”，《普濟(jì)方》“浴毒湯”應(yīng)用荊芥治療“小腸風(fēng)，陰瘡瘙痛”，因此荊芥也可協(xié)助獨(dú)活深入腸道祛除腸道“伏風(fēng)”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，荊芥的揮發(fā)油類成分通過Toll樣受體信號發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[20]，因此，荊芥可以通過“逆流挽舟法”外托腸道氣分“伏風(fēng)”以治療IgA腎病，臨床有無外感癥狀皆可用之。

3.2 清營轉(zhuǎn)氣法透轉(zhuǎn)腸道營分“伏風(fēng)”

葉天士在《溫?zé)嵴摗分刑岢觯骸霸谛l(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣?！壁w紹琴教授對此理論進(jìn)行了拓展，將其廣泛應(yīng)用于各種雜病的治療中，并提出對于“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”的正確理解是，無論邪氣初入營分還是已在營分都有透轉(zhuǎn)之機(jī)[21]?！端貑枴ぱ?dú)庑沃酒分赋觯骸疤柍６嘌贇狻柮鞒６鄽舛嘌??！薄杜R證指南醫(yī)案·痧疹瘰》也提到：“殆傷寒瘟疫諸癥，失于宣解，邪蘊(yùn)于胃腑而走入營中”，說明大腸小腸為多血之經(jīng)，風(fēng)邪內(nèi)伏后易入營分血分。而“伏風(fēng)”入于腸道營分之后雖有夾濕夾熱之弊，卻與溫病治法不盡相同，不宜完全因襲葉天士所舉犀角、玄參、羚羊角之屬，吳鞠通在《溫病條辨》中針對存陰退熱諸方便提到：“有以補(bǔ)陰之品為退熱之用者，有一面補(bǔ)陰一面搜邪者……各宜心領(lǐng)神會，不可混也?！憋L(fēng)邪伏于腸道本已致使腸絡(luò)不榮，腸道氣機(jī)閉塞，血行不暢，若一昧以寒涼藥味清解營分則恐冰伏其邪，更礙氣血運(yùn)行。因此對于IgA腎病腸道久羈之“伏風(fēng)”則需要“清營”同時“轉(zhuǎn)氣”以透邪外出。

國醫(yī)大師張琪教授認(rèn)為對于瘀熱互結(jié)型的IgA腎病，治療應(yīng)清熱解毒、涼血化瘀，張教授經(jīng)驗(yàn)方清熱解毒飲主要選用清熱涼血的生地、玄參、白茅根、小薊，配合透熱轉(zhuǎn)氣的金銀花、連翹，臨床上對于IgA腎病尤其是血尿突出者取得良好效果[22]。劉玉寧教授臨床中應(yīng)用“三焦?jié)駸醾崩碚撝委烮gA腎病，善于將郁金、丹皮、赤芍等清營涼血藥物與連翹、金銀花、蟬衣、淡竹葉、青蒿等辛涼透氣之品合用[23]。陳以平教授對于陰虛血瘀型的IgA腎病，臨床喜用生地、玄參等清營涼血之品與金銀花、連翹合用[24]。這些研究均表明以清營轉(zhuǎn)氣法透轉(zhuǎn)腸道營分“伏風(fēng)”治療IgA腎病的合理性及可行性。

3.3 活血解毒法內(nèi)消腸道血分風(fēng)毒

劉士敬等[25]認(rèn)為風(fēng)邪客于腎經(jīng)，久而不去，遂釀成腎臟風(fēng)毒，當(dāng)以祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)藥味治療。范增慧等[26]認(rèn)為風(fēng)毒是一種較六淫邪氣更加猛烈、損害性更強(qiáng)的風(fēng)邪之毒，長久的病程加絡(luò)脈的復(fù)雜性致使風(fēng)邪易轉(zhuǎn)化為毒而成風(fēng)毒，風(fēng)毒善走表而又易入里，極易內(nèi)攻臟腑。張昱教授[3]認(rèn)為絡(luò)脈易滯易瘀、易入難出、易息成積，“伏風(fēng)”入絡(luò)或久病不愈“邪氣蘊(yùn)郁不解即為毒”，“毒邪”既可以是致病因素，又可以是病理產(chǎn)物。陳香美等[27]基于多中心對1016例IgA腎病患者進(jìn)行中醫(yī)證候研究顯示其兼證以濕熱和血瘀最常見，且IgA腎病患者之中多見中焦?jié)駸嶂C[28]。腸道“伏風(fēng)”侵入血分，與濕熱膠結(jié)，致氣機(jī)阻滯，血行不暢，而生瘀滯，邪氣蘊(yùn)郁，化為腸道血分風(fēng)毒。因此活血解毒是治療IgA腎病的主要治法之一，而既往常用的活血解毒藥大多更重咽喉與腎絡(luò)，而較少顧及腸道之瘀血濁毒。

李深教授[29]研究發(fā)現(xiàn)，“外邪內(nèi)伏致瘀或痰濕濁毒致瘀”貫穿IgA腎病病程始終，且瘀血證是IgA腎病患者進(jìn)展不良預(yù)后的重要危險因素；戴希文教授對于此類型的IgA腎病喜選用馬齒莧、白頭翁、半枝蓮、生地榆等腸道活血解毒之品治療；國醫(yī)大師呂仁和教授[30]認(rèn)為“濁毒傷血”在IgA腎病中起到重要作用，臨床常選用水牛角、丹皮、大黃、水紅花子、連翹、金銀花等涼血解毒。葉傳蕙教授常囑IgA腎病患者選用仙鶴草、茜草、白茅根等煎水代茶飲用[31]，而仙鶴草是活血解毒內(nèi)消腸道血分風(fēng)毒的代表藥物，朱良春先生以仙鶴草為君藥創(chuàng)立仙桔湯治療炎癥性腸病在臨床中歷驗(yàn)不爽，并在《朱良春用藥經(jīng)驗(yàn)集》中指出“此草止中有行，兼擅活血之長”[32]。仝小林教授認(rèn)為以血尿?yàn)橥怀霰憩F(xiàn)的IgA腎病，屬于臟腑風(fēng)濕病的范疇，臨床擅用仙鶴草為主治療IgA腎病血尿，且療效突出[33]。因此通過活血解毒法進(jìn)一步內(nèi)消腸道血分風(fēng)毒在IgA腎病治療中起到重要作用。

4 小結(jié)

IgA腎病是目前最常見的原發(fā)性腎小球疾病，預(yù)后不佳。近年來中醫(yī)藥被證實(shí)在IgA腎病的治療中能夠取得一定的療效，并且中醫(yī)對IgA腎病的認(rèn)識還在逐漸發(fā)展，本文結(jié)合“伏風(fēng)”理論及腸道黏膜免疫進(jìn)展提出IgA腎病治療的腸道“伏風(fēng)”理論，系統(tǒng)闡述了腸道“伏風(fēng)”在IgA腎病病因病機(jī)的認(rèn)識，并且結(jié)合當(dāng)代名家論述探討基于腸道“伏風(fēng)”理論提出運(yùn)用逆流挽舟法、清營轉(zhuǎn)氣法、活血解毒法治療IgA腎病合理性及可行性?；谀c道“伏風(fēng)”治療IgA腎病可取得良好療效，但目前尚缺乏大樣本的臨床驗(yàn)證，腸道“伏風(fēng)”的物質(zhì)基礎(chǔ)與腸道黏膜之間的關(guān)系、基于腸道“伏風(fēng)”治療的長期有效性等有待日后進(jìn)一步研究。