從衛(wèi)氣理論探討表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑不良反應(yīng)的病機(jī)與治療

姜天玥 王文萍 喻明

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變被發(fā)現(xiàn)于多種腫瘤中，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲周圍正常組織和血管生成[1]。EGFRs抑制劑(EGFR-inhibitors，EGFRIs)包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)和單克隆抗體，是近年來廣泛應(yīng)用的腫瘤靶向藥，其主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，且發(fā)生率頗高，許多患者因不耐受而不得不減量甚至停藥，最終惡化臨床結(jié)局[2-3]。而中藥對(duì)改善EGFRIs藥后不良反應(yīng)有較好的療效，且能改善患者生活質(zhì)量，提高生存期。隨著中醫(yī)實(shí)踐的取效，EGFRIs藥性特點(diǎn)引起了臨床醫(yī)家的關(guān)注。部分醫(yī)家認(rèn)為其藥性屬溫，故而引起皮疹、皮膚干燥等不良反應(yīng)，亦有部分醫(yī)家認(rèn)為其藥性寒涼傷脾胃，故而引起腹瀉的不良反應(yīng)。查閱知網(wǎng)、萬方、維普三大數(shù)據(jù)庫(kù)所有中藥治療EGFRIs藥后不良反應(yīng)的臨床研究及醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)皮疹多予五味消毒飲等寒性藥[4-6]，腹瀉多予參苓白術(shù)散等溫性藥[7-9]。作為EGFRIs藥后最主要的不良反應(yīng)，皮疹和腹瀉病位分屬表里，病性分屬熱寒，這看似矛盾較難解釋。筆者發(fā)現(xiàn)EGFR與《內(nèi)經(jīng)》中衛(wèi)氣概念有高度的相似性。是否EGFRIs克伐腫瘤的同時(shí)損傷了人體衛(wèi)氣，從而產(chǎn)生皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)？試從衛(wèi)氣損傷角度解釋EGFRIs藥后副作用的復(fù)雜特點(diǎn)，并結(jié)合臨床中EGFRIs藥后不良反應(yīng)的中醫(yī)辨治進(jìn)行分析。

1 衛(wèi)氣與EGFR的相似性

1.1 衛(wèi)氣的功能特點(diǎn)與EGFR相似

1.1.1 衛(wèi)外而為固 “衛(wèi)氣”一詞首見于《內(nèi)經(jīng)》，既有專篇之論述，亦有零散的條陳?！秲?nèi)經(jīng)》中衛(wèi)氣往往與陽氣相提而論，《素問·生氣通天論篇》曰：“陽氣者，衛(wèi)外而為固也?！毙l(wèi)氣具有與陽氣相似的溫煦、調(diào)控作用，因此衛(wèi)氣也被稱之為衛(wèi)陽，是人體具有抵御外邪作用的陽氣[10]?！鹅`樞·本臟》：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也……衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調(diào)柔，腠理致密矣?！毙l(wèi)氣具有溫養(yǎng)內(nèi)外，護(hù)衛(wèi)肌表，抗御外邪，滋養(yǎng)腠理，開闔汗孔等功能。EGFR信號(hào)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用，在陰陽屬性上符合陽主生發(fā)生長(zhǎng)的特性。EGFR調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞，形成薄卻堅(jiān)韌的表皮，以使表皮發(fā)揮承受物理和化學(xué)的傷害、抵御有害微生物、保留體液的功能[11]，亦具有防衛(wèi)外邪的功能，是“衛(wèi)外而為固”的體現(xiàn)。

1.1.2 其氣慓疾滑利 《素問·痹論篇》云：“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利?！毙l(wèi)氣具有慓疾滑利(活動(dòng)能力強(qiáng)，行動(dòng)快速)的特點(diǎn)。研究表明，皮膚處于細(xì)胞增殖更新的恒定狀態(tài)，人體每分鐘就有超過三萬個(gè)死皮細(xì)胞脫落[12-13]。表皮細(xì)胞的不斷更新，依賴于EGFR的實(shí)時(shí)作用，其亦具有行動(dòng)迅速的特點(diǎn)。

1.1.3 調(diào)控人體晝夜節(jié)律 《素問·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)篇》：“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度，分為晝夜，故氣至陽而起，至陰而止?！毙l(wèi)氣運(yùn)行于陰、陽各二十五度以調(diào)節(jié)人體晝夜節(jié)律?！鹅`樞·口問》：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半則行于陰。陰者主夜，夜者臥?！边M(jìn)一步指出衛(wèi)氣運(yùn)行與睡眠密切相關(guān)。而EGFR信號(hào)通路在調(diào)節(jié)睡眠中也起著重要的作用，Lee等[14]通過實(shí)驗(yàn)及分析大量的人類基因數(shù)據(jù)，證實(shí)EGFR信號(hào)是一種進(jìn)化上保守的睡眠促進(jìn)系統(tǒng)，與人類睡眠障礙有關(guān)。

1.2 衛(wèi)氣的分布與EGFR相似

《靈樞·衛(wèi)氣》言：“其浮氣之不循經(jīng)者，為衛(wèi)氣；其精氣之行于經(jīng)者，為營(yíng)氣。陰陽相隨，外內(nèi)相貫，如環(huán)之無端。”衛(wèi)行脈外屬陽，營(yíng)行脈中屬陰，陰陽相隨而循行周身?！端貑枴け哉撈穼?duì)衛(wèi)氣的描述：“故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”，可知衛(wèi)氣分布于皮膚之中，肌肉之間、臟腑之中的空隙薄膜，可以說衛(wèi)氣好分布于膜性結(jié)構(gòu)。人體最大的膜結(jié)構(gòu)存在于皮膚和胃腸道[15]，事實(shí)上，皮膚—衛(wèi)氣—消化道的聯(lián)系，在《內(nèi)經(jīng)》中早有體現(xiàn)?！鹅`樞·本藏》言: “皮厚者，大腸厚，皮薄者，大腸薄”，反映了皮膚、腸道作為人體與外界相通的結(jié)構(gòu)，其聯(lián)系的密切性?！鹅`樞·五變》言“皮膚薄而不澤，肉不堅(jiān)而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷”，指出皮表衛(wèi)氣虛弱則胃腸邪氣留止，也反證了衛(wèi)氣與胃腸功能密切相關(guān)?？梢哉f，衛(wèi)氣“衛(wèi)表”之“表”既指皮膚，也指消化道。

EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，但在造血細(xì)胞中不表達(dá)[16]，亦是遍布周身，“行于脈外”。而其分布以上皮組織為主[16]，上皮組織主要位于人體的皮膚和管腔(如消化道)，正是“衛(wèi)表”之“表”。

2 衛(wèi)氣“變惡”與EGFR突變型腫瘤發(fā)生的相關(guān)性

以常衡變，衛(wèi)氣慓疾滑利的特點(diǎn)，與腫瘤的生長(zhǎng)迅速，侵襲力強(qiáng)有相似之處?！鹅`樞·水脹》記載了衛(wèi)氣失調(diào)產(chǎn)生惡氣而致腹腔腫瘤的過程：“寒氣客腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得營(yíng)，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生?！毙l(wèi)氣不得營(yíng)養(yǎng)，本就較弱，加之虛邪賊風(fēng)的侵襲、影響其正常輸布運(yùn)行，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為“惡氣”，漸成腫瘤，所謂“兩虛相得，乃客其形”。

腫瘤通過表達(dá)EGFR突變，實(shí)現(xiàn)快速繁殖、增強(qiáng)侵襲，形成對(duì)自身的保護(hù)，這正是變成“惡氣”的“衛(wèi)氣”。故而EGFR突變是人體衛(wèi)氣“變惡”，保護(hù)腫瘤抵抗人體清除的體現(xiàn)。EGFRIs則克伐這種腫瘤為保護(hù)自我、促進(jìn)生長(zhǎng)而凝聚的不正之衛(wèi)氣，但同時(shí)也影響了人體正常衛(wèi)氣而產(chǎn)生副作用。不正衛(wèi)氣是由衛(wèi)氣生邪產(chǎn)生的、抵抗正氣而保護(hù)腫瘤的一種毒邪，是為從中醫(yī)角度理解EGFR突變而創(chuàng)立的概念?，F(xiàn)代研究表明，腫瘤在生長(zhǎng)、侵襲過程中確有一套保護(hù)自身的機(jī)制，不正衛(wèi)氣不單指EGFR突變，亦涵蓋腫瘤突變的異質(zhì)性，這是使用EGFRIs產(chǎn)生耐藥的原因。

3 衛(wèi)氣失調(diào)的致病特點(diǎn)與EGFRIs不良反應(yīng)的相似性

《素問·痹論篇》：“衛(wèi)者水谷之悍氣也……逆其氣則病，從其氣則愈”，指出衛(wèi)氣失調(diào)會(huì)引起疾病?！鹅`樞·五亂》：“營(yíng)氣順脈，衛(wèi)氣逆行，清濁相干，……亂于肺，則俯仰喘喝，接手以呼；亂于腸胃，則為霍亂”，論述了衛(wèi)氣運(yùn)行失調(diào)可影響肺氣而致呼吸困難，影響腸胃而引發(fā)吐瀉的病癥。這與Campbell等[17]發(fā)現(xiàn)的一例EGFR遺傳性功能缺失突變的嬰兒病癥相似?；純涸?2個(gè)月大時(shí)出現(xiàn)廣泛的皮疹和膿皰，并伴終身水樣腹瀉和呼吸困難。

在臨床中，EGFRIs的毒性反應(yīng)主要集中在皮膚和消化道，亦有少數(shù)患者出現(xiàn)肝損傷、間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)。EGFRIs皮膚、消化道兩大毒性反應(yīng)與衛(wèi)氣失調(diào)致病有頗多相通之處，衛(wèi)氣損傷為理解這一過程提供了新思路。

衛(wèi)氣屬陽，其性慓疾滑利，《靈樞·五亂》中“衛(wèi)氣逆行”致病，正是指出了衛(wèi)氣易“逆”的特點(diǎn)，易于浮越、亢進(jìn)?！秱摗分?，風(fēng)寒傷衛(wèi)，衛(wèi)氣“司開闔”功能失職，可出現(xiàn)衛(wèi)氣郁閉的無汗及衛(wèi)不斂營(yíng)的自汗。若衛(wèi)氣不虛而邪盛，則衛(wèi)氣受邪亢進(jìn)，使肌表郁閉以抗邪。若衛(wèi)氣虛弱而受邪，則虛亢，使肌表半開半閉而營(yíng)陰外泄?？烧J(rèn)為衛(wèi)氣失調(diào)致病的病機(jī)包括衛(wèi)氣尚充的衛(wèi)氣郁閉，衛(wèi)氣虛亢的衛(wèi)不斂營(yíng)，在不同的EGFRIs毒性反應(yīng)中有所體現(xiàn)。

3.1 皮膚毒性

《靈樞·決氣》言：“上焦開發(fā)，宣五谷味，熏膚充身澤毛，若霧露之溉是謂氣?！睜I(yíng)衛(wèi)之氣宣散于上焦，充養(yǎng)皮膚，循行周身，潤(rùn)澤毛發(fā)；若衛(wèi)氣受損，則皮膚、毛發(fā)皆可受損。EGFRIs抑制正?；捉琴|(zhì)形成細(xì)胞中的靶受體，干擾表皮細(xì)胞的更新，進(jìn)而干擾皮脂腺和汗腺，造成皮膚屏障的改變，故可引起丘疹膿皰、甲溝炎、瘙癢、干燥和毛發(fā)的變化[12]。

3.1.1 皮疹 皮疹出現(xiàn)在開始EGFRIs治療后大約一周[3]，約69%至90%的患者出現(xiàn)皮疹[18]。疹局限于充滿皮脂腺的皮膚區(qū)域，如頭皮、面部、胸部、背部，較少見于四肢、下背部和腹部[3]。衛(wèi)屬陽，正所謂“清陽出上竅”，衛(wèi)氣雖然循行周身皮膚，但以上身皮膚為多，故而傷衛(wèi)陽所致的皮疹也集中于上身皮膚。皮疹常發(fā)為丘疹性膿皰疹[19]，《靈樞·癰疽》：“寒邪客于經(jīng)絡(luò)之中，則血泣，血泣則不通，不通則衛(wèi)氣歸之，不得復(fù)反，故癰腫。寒氣化為熱，熱勝則腐肉，肉腐則為膿?！盓GFRIs雖非自然界之寒氣，但也似風(fēng)寒之邪侵襲人體，衛(wèi)氣奮起抗邪而郁閉肌表，郁熱化為癰膿。衛(wèi)氣郁閉是皮疹的關(guān)鍵病機(jī)。

3.1.2 指甲改變 指甲改變表現(xiàn)為指甲凹陷、甲溝炎、甲周化膿性肉芽腫等[20]，約10%至15%的患者在治療開始后1至2個(gè)月出現(xiàn)[3]。指甲為陰所化的具有衛(wèi)護(hù)功能的結(jié)構(gòu)，《內(nèi)經(jīng)》言“甲為肝之華”，而肝與衛(wèi)氣關(guān)系密切[21-22]，故指甲損傷可能與衛(wèi)氣相關(guān)，是衛(wèi)氣不能衛(wèi)護(hù)人體的一種體現(xiàn)。 “陽化氣，陰成形”，衛(wèi)氣受損，衛(wèi)不護(hù)營(yíng)則營(yíng)陰漸耗、不能“養(yǎng)長(zhǎng)”，使指甲失于濡養(yǎng)。而拇指和大腳趾指甲最易受累[23]?！鹅`樞·營(yíng)氣》言營(yíng)氣循經(jīng)：“故氣從太陰出注手陽明，上行注足陽明，下行至跗上，注大指間，與太陰合”，拇指、大腳趾分別為手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)經(jīng)氣相傳的樞紐、足陽明胃經(jīng)與足太陰脾經(jīng)交接的部位。結(jié)合“井滎輸經(jīng)合”理論，肢體末端經(jīng)氣最弱，衛(wèi)營(yíng)較弱，衛(wèi)氣受損更傷營(yíng)陰，則指甲易受累。而肺經(jīng)、大腸經(jīng)、脾胃經(jīng)交接之處受累最重，又與EGFRIs主要不良反應(yīng)肺主皮毛失司的皮疹，大腸燥化功能失職、脾胃運(yùn)化水谷失司的腹瀉相對(duì)應(yīng)。

3.1.3 皮膚干燥 干燥是角質(zhì)形成細(xì)胞分化異常造成的，表皮兜甲蛋白減少，水分潴留減少[24]。EGFRIs用藥數(shù)周后約35%的患者出現(xiàn)干燥[18]。衛(wèi)氣通過調(diào)控腠理，發(fā)揮保留體液的功能。皮膚干燥也責(zé)之于衛(wèi)弱不斂營(yíng)。患者應(yīng)注意防曬，受光照會(huì)使?fàn)I陰受灼、干燥加重。

3.1.4 毛發(fā)改變 在治療后幾個(gè)月可能發(fā)生毛發(fā)改變，如頭發(fā)變細(xì)變脆、卷曲或生長(zhǎng)緩慢、脫發(fā)[20]。EGFR在毛發(fā)的表皮基底層和外根鞘中高表達(dá)，影響角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移和分化以及毛囊的發(fā)育[25]。毛發(fā)改變亦是衛(wèi)不斂營(yíng)、營(yíng)衛(wèi)之氣不能“澤毛”的體現(xiàn)。

3.2 消化道毒性

如前引述，《靈樞·五亂》指出衛(wèi)氣亂于腸胃，可發(fā)生吐瀉。EGFRIs藥后也可致腹瀉、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)。

3.2.1 腹瀉 EGFR-TKIs致腹瀉的機(jī)制主要有兩種，普遍認(rèn)為，抑制EGFR信號(hào)導(dǎo)致腸上皮生長(zhǎng)和愈合減少，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜萎縮[26]。EGFR-TKIs直接損傷腸之衛(wèi)陽，衛(wèi)氣郁閉而疏泄不利，抵御外邪的同時(shí)可影響對(duì)水谷精微的吸收，導(dǎo)致腹瀉。另一種觀點(diǎn)是，EGFR是氯離子分泌的負(fù)調(diào)節(jié)因子，抑制EGFR引起腸道氯離子分泌過多而導(dǎo)致分泌性腹瀉[27]。從營(yíng)衛(wèi)關(guān)系來看，腸中衛(wèi)氣受損，不能斂營(yíng)，營(yíng)陰丟失而致腹瀉。而單抗類的靜脈藥物腹瀉發(fā)生較TKIs少，可能與胃腸道毒性主要源于管腔有關(guān)。衛(wèi)氣郁閉、衛(wèi)不斂營(yíng)亦是腹瀉的主要病機(jī)。不同的試驗(yàn)中EGFR-TKIs的腹瀉發(fā)生率有所不同：阿法替尼為65%～96%，厄洛替尼為54%～62%，奧希替尼為58%，吉非替尼為29%～34%[28]?？诜蚵逄婺岬礁篂a發(fā)病的中位時(shí)間為12天，而阿法替尼僅為3天[29]。在所有EGFRIs中，二代EGFR-TKIs腹瀉最多最早最重，發(fā)生率超過皮疹，這是因?yàn)槎幬锸遣豢赡娴腅GFR抑制劑，其作用強(qiáng)度較一代大，損傷胃腸衛(wèi)陽更重。而三代的奧希替尼同為不可逆EGFR-TKI，其對(duì)野生型EGFR結(jié)合較少[30]，故腹瀉發(fā)生率較二代低。同時(shí)，240例口服靶向藥物的患者在用藥前30天的糞便記錄顯示，超過三分之一的患者出現(xiàn)腹瀉，以水樣便為主，且在早上更頻繁[2]。中醫(yī)認(rèn)為，早上為一天中陽氣生發(fā)之時(shí)，若患者胃腸之衛(wèi)陽虛弱，影響水濕的運(yùn)化，腸中水濕易于天明陽動(dòng)之時(shí)外泄。

3.2.2 惡心嘔吐 惡心嘔吐的消化道反應(yīng)一般較輕。胃腸反應(yīng)較多的阿法替尼II、III期單藥試驗(yàn)結(jié)果匯總顯示：40 mg/d時(shí)惡心發(fā)生率為26.1%，嘔吐發(fā)生率為21.2%，其中三級(jí)反應(yīng)僅2.5%[31]。EGFRIs藥后惡心嘔吐的不良反應(yīng)，亦與衛(wèi)氣疏泄失常有關(guān)。《靈樞·衛(wèi)氣失?！吩疲骸靶l(wèi)氣之留于腹中，搐積不行，菀蘊(yùn)不得常所，使人支脅胃中滿”，指出衛(wèi)氣不得宣散而停留腹中，影響水谷運(yùn)化而致胸脅、胃脘脹滿，中滿生逆氣，可致惡心嘔吐。

4 衛(wèi)氣理論深根于EGFRIs不良反應(yīng)中醫(yī)治療的各階段

許多研究表明，中醫(yī)藥在減輕EGFRIs不良反應(yīng)中有顯著療效，以其最常見的不良反應(yīng)皮疹、腹瀉為例，從衛(wèi)氣理論角度梳理相關(guān)用藥，發(fā)現(xiàn)其中規(guī)律，以便臨床應(yīng)用。

4.1 皮疹的中醫(yī)治療

衛(wèi)氣營(yíng)血辨證，是清代葉天士運(yùn)用于外感溫?zé)岵〉囊环N辨證方法。EGFRIs傷衛(wèi)氣，衛(wèi)氣司開闔功能異常，郁閉肌表則化熱，衛(wèi)不護(hù)營(yíng)則傷陰，故其雖不屬于外感溫病，但顯示出衛(wèi)氣營(yíng)血的傳變規(guī)律，中醫(yī)治療可按照衛(wèi)氣營(yíng)血辨證進(jìn)行歸類。

4.1.1 邪在衛(wèi)分、氣分——祛風(fēng)清熱、除濕止癢 EGFR-TKI所致的皮疹初期以丘疹性膿皰疹為主，常伴瘙癢，體現(xiàn)出風(fēng)傷肺衛(wèi)，濕郁肌表的特點(diǎn)，此乃衛(wèi)閉營(yíng)郁、化熱腐膿。李平認(rèn)為分子靶向藥物相關(guān)藥物性皮疹患者有風(fēng)熱、濕熱、血熱、陰虛四種證候，其中風(fēng)熱、濕熱型多見，創(chuàng)立外用洗劑“LG09老鸛草方”(老鸛草、苦參、白鮮皮、紫草)清瀉肺熱、涼血消風(fēng)[32]。郁仁存針對(duì)肺癌靶向治療期間患者相對(duì)一般情況下更偏重于祛風(fēng)化濕止癢，處方多運(yùn)用白蘚皮、草河車、延胡索、徐長(zhǎng)卿[33]。張靜等[34]認(rèn)為EGFR-TKIs藥后皮疹為毒邪外發(fā)，郁于肌表，壅遏營(yíng)衛(wèi)，閉阻氣血的表現(xiàn)，以疏理氣血，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，透達(dá)邪氣為法自擬消疹湯(桂枝、赤白芍、當(dāng)歸、老鸛草、白鮮皮)治療。

4.1.2 邪在營(yíng)分、血分——清營(yíng)透熱、涼血散血 若衛(wèi)氣郁閉太甚，毒邪從衛(wèi)分入營(yíng)、血分，此期多見紅疹，患者可伴有陰虛內(nèi)熱表現(xiàn)。林洪生認(rèn)為靶向藥后疹出色紅、皮膚瘙癢，病機(jī)為毒熱郁結(jié)于皮膚血絡(luò)，表現(xiàn)為血熱毒盛證[35]。黃金昶認(rèn)為肺主皮毛，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，熱入血分，泛溢肌膚故見紅色皮疹，可選用連翹、金銀花、苦參、夏枯草、丹皮等藥水煎外敷，清熱涼血、解毒散結(jié)[36]。

4.1.3 治疹勿忘安中，祛邪勿忘扶正 雖然治療皮疹以寒涼藥為多，但歸根結(jié)底EGFRIs類藥物損傷了人體正氣，加之腫瘤亦會(huì)傷正，在治療皮疹時(shí)仍應(yīng)注意扶正與治疹藥物的比例，以防寒涼藥物傷正。

西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)皮疹與EGFRIs的治療效果和生存期的增加直接相關(guān)[37]，認(rèn)為產(chǎn)生這種關(guān)聯(lián)的原因是藥物的PK活性，藥物血漿水平更高的患者有更大的毒性和抗腫瘤反應(yīng)[38]。亦有專家認(rèn)為，皮疹是靶向藥物抗腫瘤透邪外出的體現(xiàn)[39]。從衛(wèi)氣角度分析，“勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”(《素問·生氣通天論篇》)，生“痤”的病機(jī)關(guān)鍵并不在于感受風(fēng)寒，而在于營(yíng)衛(wèi)郁滯肌表。EGFRIs藥后皮疹的程度取決于在表之衛(wèi)氣的強(qiáng)弱，一方面，衛(wèi)氣充則對(duì)藥毒之邪反應(yīng)敏銳，肌表郁滯更甚，皮疹更重；另一方面，衛(wèi)氣尚充反映了正氣尚充,預(yù)后自然較好。研究亦發(fā)現(xiàn)，不論患者是EGFR突變型還是野生型，應(yīng)用EGFRIs產(chǎn)生皮疹的患者都相對(duì)于不產(chǎn)生皮疹的患者預(yù)后更好[37]，EGFR內(nèi)吞可能是野生型EGFR對(duì)EGFRIs藥物敏感的機(jī)制[40]。這恰恰反映了皮疹者正氣尚充，正氣與預(yù)后的正相關(guān)關(guān)系。而對(duì)于應(yīng)用EGFRIs損傷胃腸之衛(wèi)陽，出現(xiàn)腹瀉而皮疹遲遲不發(fā)的患者，給予溫中益氣藥不僅可止瀉，亦可使皮疹外透，但歸結(jié)原因，是扶其正氣以延其生機(jī)。中藥治療EGFRIs藥后皮疹不僅療效確切，且注重人體的邪正關(guān)系，提高患者的藥物接受度和生活質(zhì)量。

4.2 腹瀉的中醫(yī)治療

雖然腹瀉和皮疹一樣具有劑量依賴性，但腹瀉可能不利于口服藥物的生物利用度[41]，故而并不與預(yù)后良性相關(guān)。因此治療腹瀉不僅是提高患者的藥物耐受性，亦是提高藥物吸收，改善抗瘤療效，延長(zhǎng)生存期的必要手段。《傷寒論》云：“傷寒，醫(yī)下之，續(xù)得下利清谷不止，身疼痛者，急當(dāng)救里。后身疼痛，清便自調(diào)者，急當(dāng)救表”，指出表證兼里陽虛甚者，當(dāng)先治里后治表。對(duì)于同時(shí)存在皮疹腹瀉的患者，也應(yīng)根據(jù)其里陽虛的程度，把握治療的先后順序?！昂筇熘尽逼⑽傅慕∵\(yùn)是腫瘤患者中西醫(yī)治療取效的前提。

4.2.1 復(fù)肺宣肅以通調(diào)水道 龐德湘[42]認(rèn)為肺癌靶向藥物之毒最易侵犯上焦與中焦。侵犯上焦，直接犯肺，則衛(wèi)氣宣散失常，腸中衛(wèi)氣不得充盈，衛(wèi)不固陰，清濁不分；也因肺宣發(fā)肅降失司，通調(diào)水道功能失常，水液不行膀胱而走大腸，發(fā)為泄瀉。而認(rèn)為患者泄瀉能否止住的關(guān)鍵是辨對(duì)所病之臟腑，主張采用千金葦莖湯加參苓白術(shù)散以清熱減毒、健脾益肺[42]。

4.2.2 健脾升陽以祛濕止瀉 健脾升陽可扶助胃腸之衛(wèi)氣以抗藥毒侵犯，配合祛濕之法以恢復(fù)衛(wèi)陽固陰功能以止泄瀉。蔣益蘭[43]認(rèn)為EGFR-TKIs相關(guān)性腹瀉的基本病機(jī)多為脾虛濕困、中陽不升，多在四君子基礎(chǔ)之上合參苓白術(shù)散加減以健脾祛濕，升陽止瀉，同時(shí)加葛根、黃芩取葛根芩連湯之意以升發(fā)脾陽之氣而止瀉生津。施展等[44]防治厄洛替尼相關(guān)性腹瀉，常以補(bǔ)肺健脾、升陽祛濕為法，用參苓白術(shù)散合補(bǔ)中益氣湯隨證化裁。李鳳珍等[45]認(rèn)為此種腹瀉屬脾腎陽虛，治當(dāng)溫補(bǔ)脾腎。王笑民[46]認(rèn)為靶向藥物苦寒傷脾胃，脾虛生痰濕而致泄瀉，治以溫運(yùn)健脾、利濕止瀉。

5 討論

“凡陰陽之要，陽密乃固”，陽氣致密于外，陰精才能固守于內(nèi)。證型研究發(fā)現(xiàn)久服EGFRIs的患者證型往往轉(zhuǎn)歸為氣陰兩虛[47-48]，這種證型轉(zhuǎn)化根源在于EGFRIs傷氣，皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)都體現(xiàn)了衛(wèi)氣失調(diào)，氣郁化火傷陰、氣不能固陰，終致氣陰兩虛的過程。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)衛(wèi)氣致病的研究已涵蓋多系統(tǒng)器官，這與EGFRIs不良反應(yīng)的多重性相似。本文雖未論述發(fā)生率較低的間質(zhì)性肺炎、肝損傷等不良反應(yīng)，但已有研究證實(shí)這類疾病與衛(wèi)氣損傷有關(guān)[49-50]。如前引述，《靈樞·五亂》中所涉及的“呼吸困難、上吐下瀉”，也與間質(zhì)性肺炎和肝損傷表現(xiàn)相近。

綜上，筆者認(rèn)為EGFR屬于中醫(yī)衛(wèi)氣范疇，衛(wèi)氣的功能可由EGFR的生理作用體現(xiàn)。EGFR突變是衛(wèi)氣“變惡”產(chǎn)生“不正衛(wèi)氣”的一種體現(xiàn)。EGFRIs克伐腫瘤“不正衛(wèi)氣”的同時(shí)損傷了人體“正氣之衛(wèi)氣”，產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。從衛(wèi)氣理論理解EGFR突變產(chǎn)生腫瘤的病機(jī)、EGFRIs抗瘤之由、毒性之理，有助于更好地認(rèn)識(shí)EGFRIs藥后不良反應(yīng)、推動(dòng)中藥與EGFRIs的聯(lián)合應(yīng)用、減毒增效，對(duì)于腫瘤治療有著重要的意義。將衛(wèi)氣這一中醫(yī)經(jīng)典概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子水平EGFR概念對(duì)比思考，為中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)研究提供思路。