成人急性白血病不同化療階段的從肝論治

呂玉靜 胡冬菊 肖匯穎 王永敏 郭子敬 籍祥瑞 楊凱 孫香穎

急性白血病是一種造血干祖細胞的惡性克隆性疾病[1]。中國的白血病發(fā)病率在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病居男子第6位，女子第7位，兒童及35歲以下成人中居第1位[2]，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、感染、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他組織器官浸潤。目前化療仍為其主要治療方式[3]，但化療可損傷機體正常組織細胞，常會出現(xiàn)較為嚴重的骨髓抑制[4]，使患者免疫力低下，甚至危及生命安全[5]。目前已有大量研究證實中醫(yī)藥對急性白血病具有良好療效[6]。辨證論治理論指導下的從肝論治急性白血病能改善患者癥狀，提高患者的依從性。

1 從肝論治的理論基礎(chǔ)

1.1 百病皆生于氣

《素問·舉痛論篇》記載“余知百病生于氣也”，指出氣機失調(diào)是諸多疾病產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)，奠定了“從肝論治”的理論基礎(chǔ)[7]?！蹲x醫(yī)筆隨》中記載：“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病?！盵8]肝體陰而用陽，性主升主動，喜調(diào)達惡抑郁。肝主疏泄，調(diào)暢人體的氣機升降出入，為氣機之樞紐。肝為氣化之發(fā)始，握氣血之樞機，為升降之根本，兼陰陽之體用，合剛?cè)嶂滦?，調(diào)肝可以宣氣化、暢氣血、理升降、和陰陽、調(diào)臟腑[9]。如肝病則疏泄失職，進而引發(fā)他臟氣化失司，氣血運行失和，從而疾病叢生。

1.2 肝為五臟之賊

《素問·生氣通天論篇》曰“風者，百病之始也”“風者，百病之長也”。肝在五氣中屬于風，在五行中屬木，稱為“風木之臟”。沈金鏊《雜病源流犀濁》認為：“一陽發(fā)生之氣，起于厥陰，而一身上下，其氣無所不乘，肝和則生氣，發(fā)育萬物，為諸臟之生化；若衰與亢，則能為諸臟之殘賊。”[10]清代黃元御《四圣心源》中記載：“風木者，五臟之賊，百病之長。凡病之所起，無不因于木氣之郁?！笨梢娢迮K六腑之病的發(fā)生發(fā)展都與肝臟相關(guān)，因而調(diào)肝可以治百病[11]?，F(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學多認為，“癌毒”是腫瘤的病因之一，但“癌毒”之動，機在“肝風”，良性腫瘤大多只是病理產(chǎn)物的積聚，而邪氣仍處于原氣守控之下，惡性腫瘤則是在原氣虛的情況下，“肝風”乘機催動伏邪，從而使出現(xiàn)了增殖性、侵潤性、轉(zhuǎn)移性、消耗性等特征[12]。

1.3 肝主藏血與急性白血病

急性白血病屬于血液系統(tǒng)疾病，在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中會出現(xiàn)各種出血、瘀血、貧血等臨床表現(xiàn)。肝主藏血，具有貯藏血液、調(diào)節(jié)血量和預防出血的功能。氣為血之帥，若肝臟疏泄太過，肝氣上逆，則迫血妄行，血隨氣升，血溢脈外，從而導致咳血、吐血、衄血等各種出血；若肝氣疏泄不及，肝氣郁滯，則血隨氣滯，運行不暢，滯于經(jīng)脈，從而導致瘀血。水谷精微是血液化生的物質(zhì)基礎(chǔ)，而水谷精微的生成依賴于肝的疏泄；同時肝藏血，腎藏精，精血同源，如肝血充足，則腎有所藏，精有所資，精充則血足。《素問·六節(jié)臟象論篇》曰：“肝……其充在筋，以生血氣。”現(xiàn)代研究表明，肝臟是血液中營養(yǎng)物質(zhì)合成與交換的場所，肝細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的血漿蛋白，是構(gòu)成血液的主要成分[13]。

1.4 肝主疏泄與急性白血病

急性白血病屬于惡性腫瘤。中醫(yī)認為腫瘤的發(fā)生與情志密切相關(guān)，有學者提出“心理致癌假說”[14]。情志發(fā)生的時機不適，或強度太大，刺激時間過久，如超過個體承受的致病閾值，則可能發(fā)病[15]。長期的抑郁、急躁、緊張及焦慮等不良的精神狀態(tài)，會導致機體的免疫功能下降，產(chǎn)生了誘發(fā)腫瘤的病理基礎(chǔ)；而腫瘤的產(chǎn)生又會影響患者的心理和精神狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。研究證實，惡性腫瘤患者易出現(xiàn)情緒控制障礙形成腫瘤相關(guān)性抑郁，抑郁是惡性腫瘤患者最常見的心理損害，將會加快腫瘤的生長速度，并且影響疾病的預后，最終造成不良影響[16]。肝主疏泄而調(diào)暢情志，肝疏泄失職引起肝氣郁結(jié)，進而引發(fā)痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，這些病理產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，因而治肝成為中醫(yī)藥治療腫瘤不可或缺的方法[17]。

2 分期治療，辨證論治

辨證與辨病相結(jié)合，方能提高中醫(yī)療效。情志因素在急性白血病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，熱、毒、痰、瘀等也可出現(xiàn)于疾病的各個過程。因此在從肝論治的同時，也要兼顧他證，結(jié)合患者的自身情況，不拘泥于一法一方，隨證施治。根據(jù)急性白血病的治療過程，將其分為化療前期、化療期、化療后期三個階段，根據(jù)不同階段，分期治療。

2.1 化療前期

化療前期指初發(fā)白血病未行化療或化療結(jié)束后骨髓抑制恢復擬行下一次化療前的時間[18]。大多首次確診的患者，化療前發(fā)熱、出血等邪實情況比較明顯，腫瘤細胞增殖旺盛[19]，治療應(yīng)以祛邪為主，使邪去而正不傷；擬行下一次化療者，大多既有毒邪留戀，又兼氣陰兩虛，因而扶正祛邪兩者兼顧。

2.1.1 毒邪內(nèi)蘊、肝氣郁滯 近年來國內(nèi)學者對急性白血病提出了新的病因——毒邪侵襲?，F(xiàn)已明確白血病與病毒感染、放射線、藥物毒性、化學毒性等直接相關(guān)，這些毒邪侵襲骨髓，導致骨髓損傷[20]。毒邪病因更接近白血病發(fā)生、發(fā)展的特點，對中醫(yī)治療具有重要指導價值。臨床中可對癥選擇清熱解毒之品，如半枝蓮、白花蛇舌草、山慈菇、石見穿等。

首次確診的患者大多有情志異常的表現(xiàn)，或以肝氣郁滯為主，主要表現(xiàn)為胸脅脹悶、沉默寡言、煩悶不樂、善太息等一派陰證；或以氣郁化火為主，具體表現(xiàn)為口干口苦、頭暈脹痛、急躁易怒、便秘、尿黃、舌紅苔黃、脈弦數(shù)等一派陽證。情志致病的關(guān)鍵在于氣機紊亂，異常的情志刺激會通過氣機作用于相應(yīng)的臟腑或多個臟腑而影響其正常的生理功能活動[21]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，負性情緒可以作為應(yīng)激原通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)改變機體免疫功能[22]，從而增加個體對疾病的易感性。臨床中可根據(jù)實際情況，選擇恰當?shù)姆椒ㄕ{(diào)節(jié)氣機，如柴胡疏肝散或丹梔逍遙丸加減進行處方。

2.1.2 氣陰不足，毒邪留戀 對擬行下一次化療的患者而言，造血系統(tǒng)尚未完全恢復至正常，處于氣陰耗損、余邪未盡的狀態(tài)，雖氣血漸充，但尚有余邪留伏，極易感受各種外感及內(nèi)傷等致病因素[23]，治療應(yīng)以補益氣陰為主，兼顧清熱解毒，調(diào)動機體內(nèi)在因素，提高免疫系統(tǒng)監(jiān)視功能和殺傷作用，為化療的順利進行提供良好的基礎(chǔ)。臨床中可應(yīng)用左歸丸補益肝腎之氣陰，提高機體的正氣。此階段清熱解毒的力度不宜過重，可對癥選擇白花蛇舌草、夏枯草、龍葵等。

2.2 化療期

化療期是指化療開始到結(jié)束的整個過程[18]。化療可延長患者的生存時間，但常會出現(xiàn)較為嚴重的胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)，既影響續(xù)貫治療，又嚴重影響患者的生活質(zhì)量[24]。急性白血病化療強度相對較大，不良反應(yīng)較多，患者多情緒低落，因而在減輕患者化療不良反應(yīng)的同時，勿忘調(diào)肝。

2.2.1 肝失疏泄，脾失健運 急性白血病化療藥中的阿糖胞苷、柔紅霉素等易引起胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為食欲下降、胃脘脹悶、噯氣泛酸、呃逆，甚至惡心嘔吐。脾胃同屬中焦，脾主運化升清，胃主受納腐熟，脾以升為健，胃以降為和。脾胃對水谷精微的轉(zhuǎn)輸和運化是以脾胃的氣機升降為根本，而肝的疏泄功能則是脾胃氣機疏通暢達的一個重要條件，故《素問·寶命全形論篇》曰：“土得木而達。”

化療可戕伐人體正氣，損傷臟器功能。肝失疏泄，影響到脾，引起肝脾不和，脾氣不升則食欲下降、腹痛、飧泄；影響到胃，引起肝胃不和，胃氣不降則出現(xiàn)胃脘脹悶不適、噯氣泛酸、呃逆或惡心嘔吐。因而氣機調(diào)暢至關(guān)重要，調(diào)治氣機要有整體觀念。調(diào)肝的同時必須注意脾胃寒熱虛實不同的狀態(tài)[25]?！夺t(yī)學衷中參西錄·論肝病治法》曰：“厥陰不治，求之陽明。”肝脾關(guān)系密切，互為影響，脾虛則不能“食氣入胃，散精于肝”，肝木失養(yǎng)，則肝氣更郁。因此疏肝時，對脾兼顧很重要，臨證時可用小柴胡湯合平胃散加減進行治療。小柴胡湯出自《傷寒論》，平胃散出自《太平惠民和劑局方》，二者合用使氣機調(diào)暢，脾胃復健，胃氣和降，諸癥得除，亦可辨證加用旋覆花、吳茱萸、黃連等以提高療效。

2.2.2 氣滯血瘀，血行不暢 長春新堿、鉑類易引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)癥狀，如上下肢感覺異常，包括針刺感、麻木感或溫度異常、腱反射遲鈍或消失、肌痛、外周神經(jīng)炎等，常影響患者活動、穿衣等日常行為，嚴重降低生活質(zhì)量[26]?；熕幬锏纳窠?jīng)毒性癥狀隨著療程的進行逐漸加重，可對患者的情緒產(chǎn)生不同程度的影響，需高度重視。

上述臨床表現(xiàn)，主要歸屬于中醫(yī)“痹證、麻木”范疇，多由氣血郁滯、經(jīng)絡(luò)不暢所致。肝藏血，體陰而用陽，性喜條達而主疏泄，是調(diào)暢全身氣機、推動血液運行的一個重要環(huán)節(jié)。肝的功能正常，則氣機通暢，氣血調(diào)和，經(jīng)絡(luò)通利，臟腑器官功能正常和諧。臨證可選用四逆散合補陽還五湯加減，二者合用，共奏調(diào)肝活血通絡(luò)之效，同時可配合中藥熱奄包及中藥離子導入等中醫(yī)特色理療方法，將活血化瘀通絡(luò)之中藥通過和熱力有機地結(jié)合在一起，經(jīng)過皮膚、孔竅、經(jīng)穴直接離子吸收至腠理，將溫熱效應(yīng)、經(jīng)絡(luò)效應(yīng)和中藥透皮效應(yīng)結(jié)合為一體，有效發(fā)揮中藥作用[27]。

2.3 化療后期

化療后期指患者完成一個或數(shù)個化療周期，或疾病處于完全(或部分)緩解期[18]?；熕幬锏妮斪ⅲ谥委熌[瘤的同時，又可導致血細胞減少、肝腎功能損害等?；熆煽醋魇且环N邪氣內(nèi)侵，毒陷于髓，“髓”不僅指現(xiàn)代醫(yī)學造血系統(tǒng)之骨髓，更主要的是謂病位之深，于衛(wèi)、氣、營、血之后，是疾病最深重的階段?！端貑枴ご谭ㄕ撈吩唬骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干?！薄端貑枴ぴu熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛?！币蚨熀蟊仨毭芮嘘P(guān)注正氣的復原和鞏固。

2.3.1 肝腎陰虛，氣血虧虛 化療藥物的輸注，常會造成骨髓抑制，引起白細胞、紅細胞、血小板一系甚至三系不同程度的降低，免疫力下降，感染風險極高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，多數(shù)患者需要抗感染聯(lián)合重組人粒細胞刺激因子或者輸注紅細胞、血小板以支持治療，給家庭造成嚴重的經(jīng)濟負擔，同時也對患者產(chǎn)生巨大的心理負擔。

化療藥物可灼傷營陰，營陰耗傷，根源于陰，系乎于腎。腎為先天之本，精血之臟，主藏精生髓，髓生血，腎精虧損，則骨髓不充，髓虛則精血不能復生。肝腎同源，肝為藏血之臟，體陰而用陽，既能藏有形之血，又能疏泄無形之氣，以血為體，以氣為用，與氣血有獨特的關(guān)系。得柔肝藥以養(yǎng)之，使肝木柔和調(diào)達，血有所藏。因而可通過柔肝之法，使陰液得養(yǎng)，血液化源充足。臨床上可應(yīng)用八珍湯合六味地黃丸加減以柔肝補腎養(yǎng)血。八珍湯是氣血雙補之劑，現(xiàn)代藥理研究表明，八珍湯在激發(fā)骨髓造血細胞增殖、促進血紅蛋白及白細胞恢復、調(diào)節(jié)免疫功能等方面具有明顯作用[28]。六味地黃丸為目前常用的補益肝腎的基礎(chǔ)方。

2.3.2 陰虛陽亢，虛火外越 急性白血病患者化療后常出現(xiàn)口腔潰瘍、牙痛、黏膜損傷、低熱等不適?；熕幬飺p耗機體正氣，灼傷真陰真陽。腎為先天之本，真陰真陽寓于其中。人體的生長發(fā)育皆有賴于腎氣的充盈。若真陰不足，則陽無以依附而外越?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T寒之而熱者取之陰，諸熱之而寒者取之陽?！碧拼醣l(fā)展其為“壯水之主，以制陽光”，成為臨床中調(diào)整陰陽的一個常用治則，“壯水之法”即為滋陰潛陽法。肝腎同源，肝腎之陰虧虛，真陽不能潛藏于腎宮，火不歸元而引起各種熱像，形成典型的浮火。此屬于浮火外越之水淺不養(yǎng)龍，真水虧虛，陽無以附，龍火外越。

對于每一種治法而言，最重要的是要有明確的適應(yīng)指征，只有按照該法的應(yīng)用指征來組方用藥，才有可能取得良好的臨床療效。方證對應(yīng)是中醫(yī)辨證論治思想的體現(xiàn)形式，因而必須重視每種治法的指征。首先要鑒別潛降法中的虛火與實火，二者均可見口燥咽干、咽痛、口腔潰瘍、牙齦腫痛等熱像，但本證還兼有納差、乏力、腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細數(shù)等本虛之像。其次突出問診的重要作用臨床上，患者往往先強調(diào)自己的上火的一方面，如果不加詳細辨證，極易誤判。因而當患者反復出現(xiàn)熱象時，應(yīng)詳細問診，問詢其具體的診療經(jīng)過，用藥之后的療效，有無應(yīng)用寒涼藥物，平素的飲食習慣等。臨證中可應(yīng)用杞菊地黃丸合牛膝、牡蠣、代赭石、肉桂加減，重用生地黃、熟地黃、山萸肉以滋補肝腎之陰，通過滋陰以使浮陽潛降于腎。

3 驗案舉隅

患者，女，42歲，2019年11月5日初診，患者確診為急性髓系白血病(M2)2月余，化療后三系減低?，F(xiàn)患者牙齦腫痛，口干口苦，心煩，口干，下肢乏力，腰膝酸軟，納尚可，睡眠差，每晚睡2個小時左右，多夢，二便正常。舌體瘦小少苔，但舌根有苔，脈沉弦。該患者為化療后經(jīng)過骨髓涂片及流式評估達完全緩解，故暫不考慮原發(fā)病復發(fā)所致。根據(jù)患者癥狀體征診斷為：牙齦腫痛。證屬肝腎虧虛，虛火上炎；治法：滋補肝腎，引火下行。處方：熟地黃20 g、生地黃20 g、黃柏15 g、知母12 g、吳茱萸5 g、肉桂2 g、麥冬15 g、酸棗仁15 g、玄參20 g、牛膝15 g，5劑，水煎服，日1劑，分早晚2次溫服。

2019年11月11日二診：患者牙齦腫痛較前緩解，口干苦減輕，每晚能睡4至6小時，口干稍減，仍有腰膝酸軟，舌苔較前好轉(zhuǎn)。方藥：黃柏改為10 g，加龍骨、牡蠣各20 g，繼服5劑。

2019年11月18日三診：患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，稍有口干，腰膝酸軟未完全緩解，予杞菊地黃丸口服滋補肝腎之陰，囑其忌食生冷油膩。

按 滋陰潛陽法為中醫(yī)治療大法，該患者牙齦腫痛、心煩、口干、睡眠差、多夢，一派熱像，極易判斷為實火，而用清熱瀉火之劑。中醫(yī)辨證首分陰陽虛實，辨火應(yīng)分清是實火還是虛火，虛火又當辨陽虛偏重還是陰虛為甚，這是正確運用滋陰潛陽法的前提?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣。”患者中年女性，肝腎之陰已虧，加之化療損傷機體正氣，故真陰耗竭于下，相火無以依存，沖逆于上，表現(xiàn)出牙齦腫痛、口干口苦。故辨證當屬肝腎陰血虧虛，虛火上炎。治療上當滋陰潛陽，使陰氣得充，虛火自降。方中以生地、熟地、玄參、麥冬補益腎精；肉桂溫陽補腎，量小而專，守而不走，引浮越之火下歸于元[29]；牛膝補益肝腎，引水熱下行；《本草綱目》載吳茱萸“其性雖熱而能引熱下行，蓋亦從治之義”，對虛火上炎導致的各種證候療效可靠。滋陰潛陽法在血液科應(yīng)用廣泛，尤其對于化療后出現(xiàn)復雜臨床癥狀的患者，凡是符合浮火外越的表現(xiàn)，均應(yīng)考慮到是否可應(yīng)用本法進行治療。辨證論治是中醫(yī)學的核心與靈魂，在每一次診療過程中，都應(yīng)通過四診合參，利用方證對應(yīng)的觀念，反復辨證。只有運用好辨證論治，才能將滋陰潛陽法的療效發(fā)揮至淋漓盡致。

4 小結(jié)

目前，多項中醫(yī)藥研究表明，中醫(yī)藥在治療血液腫瘤方面效果顯著，可提高患者的生存質(zhì)量[30]。從肝論治貫穿于成人急性白血病整個化療不同階段，并取得了較好的臨床療效，但由于缺乏大規(guī)模臨床試驗，在實際工作中，仍需根據(jù)患者體質(zhì)及癥狀體征辨證論治。期待未來更多的臨床試驗為此提供循證醫(yī)學證據(jù)，更好地為患者服務(wù)。