健脾泄?jié)岱铰?lián)合芙蓉膏外敷治療脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)的臨床研究

付鵬 黃傳兵 陳蕾蕾 丁本珺

痛風(fēng)是長期嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血尿酸增高、尿酸鹽晶體沉積引起組織結(jié)構(gòu)損傷的一種炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形和劇烈疼痛。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性期痛風(fēng)尚無特效療法，藥物治療是現(xiàn)階段臨床治療該疾病的首選方法。臨床治療多采用秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥等，雖可迅速解決臨床癥狀，但其不良反應(yīng)較大，患者常出現(xiàn)皮疹、瘙癢、過敏，甚至引起胃腸潰瘍、肝腎功能損害等，故持續(xù)采用西藥治療具有一定局限性。近年來，越來越多的證據(jù)表明中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，中醫(yī)以其特有的整體觀念為理論指導(dǎo)進(jìn)行辨證施治,不僅可以改善患者臨床癥狀，且可以有效縮短病程，降低痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率?；诠P者團(tuán)隊對痛風(fēng)治療的長期經(jīng)驗(yàn)積累，認(rèn)為本病的病機(jī)主要是濕濁侵襲關(guān)節(jié)所致，遂自擬健脾泄?jié)岱?，臨床應(yīng)用效果顯著。本研究通過健脾泄?jié)岱铰?lián)合芙蓉膏外敷治療，在臨床上取得了滿意療效，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2018年6月至2019年8月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者70例為研究對象，按照完全隨機(jī)分組的方法分為治療組和對照組，各35例。治療組男性患者23例，女性患者12例；年齡32.5～66.8歲，平均(46.56±4.68)歲；病程3.8～11.7年，平均(6.15±1.16)年。對照組男性患者26例，女性患者9例；年齡31.4～65.8歲，平均(46.28±4.76)歲；病程2.9～12.2年，平均(6.34±1.07)年。兩組痛風(fēng)患者的年齡、病程比較，無顯著差異(P>0.05)。本研究通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)所有病例均符合《2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)》[1]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中脾虛痰阻證標(biāo)準(zhǔn)。(3)目前處于痛風(fēng)慢性期；(4)年齡30～70歲；(5)簽署知情同意書，且自愿參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并有肝腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，臟器衰竭及胃潰瘍患者；(2)外傷性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等由其它疾病引起的關(guān)節(jié)病變者；(3)合并有心絞痛、頑固性心力衰竭等疾病患者；(4)妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 分組與治療

兩組患者均采用相同的基礎(chǔ)治療方案，限制吸煙，禁止飲酒，每日飲水2000 mL以上。對照組：在基礎(chǔ)治療方案上加用非布司他片(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：190962)40 mg/次，1次/天口服，治療后血尿酸(blood hyperuricacidemia,BUA)水平低于280 μmol/L時改為每天半片；碳酸氫鈉片(天津力生制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：2002068)1.0 g/次，3次/天口服。治療組：在對照組方案的基礎(chǔ)上給予健脾泄?jié)岱絻?nèi)服，組成：土茯苓15 g、薏苡仁10 g、萆薢10 g、牛膝10 g、白術(shù)10 g、山慈菇6 g、黃柏10 g、益母草10 g、忍冬藤15 g、車前草10 g。由本院煎藥室煎煮，每劑煎為2袋，200 mL/每袋，每次1袋，2次/天，早晚分服。配合中藥芙蓉膏外敷(30 g/盒，組成：芙蓉葉158 g、生天南星54 g、藤黃42 g等)，將其均勻外敷于病變關(guān)節(jié)處約2～4 mm左右厚度，后用紗布外敷料固定，6小時/次，2次/天。4周為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療3個療程。觀察期間若痛風(fēng)急性發(fā)作，予以塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分包裝，生產(chǎn)批號： CJ9736) 200 mg/次，2次/天，飯后口服。同時依據(jù)患者個體情況對癥處理并發(fā)癥。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 疼痛指數(shù) 采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale/score，VAS)對患者疼痛進(jìn)行評價[3]，患者根據(jù)自己對疼痛的耐受程度在0～10分之間打分，0表示無痛、10分表示疼痛劇烈。分別于治療前及治療后4周、8周、12周對患者進(jìn)行評分。

1.5.2 中醫(yī)癥狀積分 分別于治療前后對患者的關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、痛風(fēng)石等中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分。

(1)關(guān)節(jié)疼痛評分：無疼痛計為0分；疼痛輕，累及第一跖趾關(guān)節(jié)或拇指關(guān)節(jié)計為2分；疼痛較重，尚可忍受，主要累及第一跖趾關(guān)節(jié)或拇指關(guān)節(jié)計為4分；疼痛劇烈，難以忍受，可累及多個關(guān)節(jié)，則計為6分。(2)關(guān)節(jié)腫脹評分：無腫脹計為0分；關(guān)節(jié)腫脹或皮色暗紅計為2分；關(guān)節(jié)顯著腫脹或皮色暗紅計為4分；關(guān)節(jié)高度腫脹皮色暗紅則計為6分。(3)痛風(fēng)石評分：無痛風(fēng)石計為0分；痛風(fēng)石最大直徑在1 cm以下，皮膚緊張計為1分；痛風(fēng)石最大直徑在1～1.5 cm左右，局部皮膚緊張、變薄計為2分；痛風(fēng)石最大直徑在1.5 cm以上，局部皮膚緊張菲薄，或形成潰瘍，有分泌物則計為3分。

1.5.3 血液指標(biāo) 治療前后分別抽取兩組空腹靜脈血，用化學(xué)法檢測血尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C reactive protein,hs-CRP)的含量、采用魏氏檢測法檢測紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的含量。兩組患者治療前后腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin 1，IL-1)、白細(xì)胞介素-4(interleukin 4，IL-4)分別采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由上海撫生生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.6 臨床療效

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效評定標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床痊愈：疼痛癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動度正常，BUA水平降至正常水平。顯效：疼痛癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動基本不受限，BUA水平下降≥20%。有效：疼痛臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動輕度受限，BUA水平下降10%～20%。無效：癥狀無明顯改善，關(guān)節(jié)活動無明顯改善，BUA水平下降幅度 < 10%?？傆行?=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者VAS評分比較

兩組痛風(fēng)患者治療前VAS評分比較無顯著差異(P> 0.05)。治療4周、8周及12周后，兩組患者VAS評分均較治療前明顯下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者 VAS 評分比較分)

2.2 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者BUA、ESR及hs-CRP比較

治療前兩組患者的BUA、ESR及hs-CRP指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。治療后兩組BUA、ESR 和hs-CRP水平較治療前均顯著降低，且治療組各項指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者 BUA、ESR 及 hs-CRP 比較

2.3 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-4水平比較

治療后兩組患者TNF-α、IL-1水平均較治療前下降，IL-4水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 3。

表3 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-4水平比較

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療后兩組患者中醫(yī)癥狀積分較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且治療組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.5 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者臨床療效比較

兩組患者治療3個療程后，治療組的臨床總有效率為 91.42%，明顯優(yōu)于對照組 74.28%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表 5。

表5 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者安全性及不良反應(yīng)比較

在治療過程中，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能不全。治療組未發(fā)生胃部不適、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)；對照組出現(xiàn)胃部不適2例，囑飯后服藥，后癥狀自行緩解。

3 討論

痛風(fēng)作為一種代謝性疾病，是由于尿酸單鈉晶體(monosodium urate,MSU)沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的激活引起關(guān)節(jié)炎癥[4]。血清尿酸水平升高是目前評判高尿酸血癥的有效指標(biāo)，隨著BUA升高，當(dāng)其超過飽和閾值時，MSU就會形成和沉積，從而導(dǎo)致急性和持續(xù)性炎癥，臨床常表現(xiàn)為局部關(guān)節(jié)的紅腫熱痛及活動受限[5]，MSU的沉積是白細(xì)胞釋放炎癥因子的開關(guān)，會進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而使得參與炎癥反應(yīng)的各類細(xì)胞因子會被激活，包括腫瘤壞死因子、白介素系列因子及C反應(yīng)蛋白等[6-8]。TNF-α是炎癥反應(yīng)中最早出現(xiàn)的[9]，它是最具有代表性的炎性指標(biāo)，其主要來源于被激活的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，并可進(jìn)一步激活其他炎性細(xì)胞，以調(diào)節(jié)體內(nèi)的組織代謝活動。TNF-α作為炎癥反應(yīng)的上游因子，尿酸鹽結(jié)晶的沉積會引起其大量釋放，增強(qiáng)IL-1的表達(dá)活性，進(jìn)而加重關(guān)節(jié)組織的損傷及炎癥反應(yīng)。在既往研究中發(fā)現(xiàn)，IL-1已成為急性痛風(fēng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子[10]。此外，IL-1又可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子、活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞生成TNF-α，加重炎性細(xì)胞浸潤[11-13]。而IL-4是經(jīng)典的炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)劑，可以抑制炎性物質(zhì)的合成與釋放，因此觀察促炎因子與抑炎因子的水平，可以進(jìn)一步觀察本方案治療痛風(fēng)的作用機(jī)制。

痛風(fēng)歸屬于“痹癥”“痛風(fēng)”“風(fēng)痹”“白虎風(fēng)”等范疇，其病名始于元代朱丹溪所著的《丹溪心法》。痛風(fēng)常因先天稟賦不足、外感風(fēng)寒濕邪、飲食不節(jié)、痰飲內(nèi)停等累及于脾肺腎三臟。肺脾腎虧虛為其本，濕濁痰阻為其標(biāo)，兩者相互交織、互為因果，造成痛風(fēng)的反復(fù)發(fā)作。肺氣虧虛，水道失于通調(diào)，津液不布，停聚為痰；脾腎虧虛，水濕運(yùn)化不利，水液代謝失衡。又因慢性痛風(fēng)多發(fā)生于中老年形體肥而嗜食肥甘者，蘊(yùn)久內(nèi)生濕濁，進(jìn)一步加重痰濕阻滯于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)[14]。黃傳兵教授根據(jù)“濕濁之邪化生主要在脾胃、輸布在肺、排泄在腎”的臟腑理論，以肺為標(biāo)，以腎為本，以脾為中流砥柱，組健脾泄?jié)岱?，方中蒼術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾除濕，功能解毒祛濁，臨證具有較好的利尿排石的作用，堿化尿液以促進(jìn)BUA從小便排出[15]；黃柏、萆薢、牛膝、車前草、山慈菇、土茯苓清熱利濕泄?jié)?，使邪有出路，益母草、忍冬藤化瘀通絡(luò)，合方能健脾除濕，解毒泄?jié)?。組方中的萆薢分清去濁，其有效成分主要包括多糖類和皂苷類，多糖類發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，皂苷類具有促進(jìn)受損細(xì)胞再生等作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)萆薢提取物不僅能夠降低BUA水平，還具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能夠有效提高骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞炎性因子的表達(dá)[17-18]。牛膝強(qiáng)筋骨、通利關(guān)節(jié)，藥理研究表明牛膝可有效增強(qiáng)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖，對慢性痛風(fēng)引起的關(guān)節(jié)病變者療效顯著[19]。山慈菇可消腫散結(jié)，益母草利尿活血消腫，兩者有效成分為山慈菇多糖和益母草總堿，二者均具有抗氧化作用，為天然的抗氧化產(chǎn)品，可增強(qiáng)人體免疫力、阻止核酸合成，減少人體嘌呤及尿酸的產(chǎn)生[20-21]。忍冬藤顆?？梢越档虰UA值，并可能通過誘導(dǎo)體內(nèi)線粒體熱激蛋白70(heatshockprotein 70, HSP70)的高表達(dá)來抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α的高表達(dá)，由此發(fā)揮減輕局部炎癥反應(yīng)達(dá)到清熱、消腫、止痛的作用[22]。海桐皮含有生物堿跟異黃酮等多種有效生物成分，而其中的二苯代苦味肼基自由基(2,2-diphenyl-picrylhydrazyl,DPPH)具有清除自由基跟抗氧化的能力，除此之外還有明顯的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，且對多種皮膚真菌有不同程度的抑制作用[23]。據(jù)相關(guān)研究表明，蒼術(shù)中水溶性多糖具有腸免疫調(diào)節(jié)作用，相關(guān)文獻(xiàn)表明蒼術(shù)同時也具有明確的抗炎作用[24-25]。澤瀉的甲醇提取物愈刨木烷型倍半萜烯，Beco-pro Ioslane型三萜類化合物,還包括一些原萜烷類型的化合物，這些成分的的應(yīng)用增強(qiáng)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活力，延緩內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡過程，并有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腎炎的作用[26]。威靈仙有良好的祛風(fēng)寒、通經(jīng)絡(luò)的功能，含有氨基酸、糖類、大環(huán)糖苷類、白頭翁內(nèi)脂等多種成分，現(xiàn)代藥物研究顯示其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解痙、抑菌、保護(hù)骨關(guān)節(jié)、免疫抑制等藥理作用[27]。土茯苓通過黃酮、苯丙素、木脂素及酚苷類化合物等有效成分抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)，發(fā)揮降低BUA，改善腎功能的作用[28]。

芙蓉膏為我院院內(nèi)制劑，由木芙蓉葉、生南星、藤黃、薄荷油、冰片等中藥組成，其中木芙蓉、藤黃合用為君藥，功能清熱涼血、解毒消癰，藥理研究表明，木芙蓉葉敷貼腫毒，具有抗炎抑菌鎮(zhèn)痛的作用[29]；藤黃性涼，外用具有抗炎殺菌、抑制黃嘌呤氧化酶生成，減少尿酸的合成[30]。南星化痰散結(jié)、消腫解毒，為臣藥; 薄荷油芳香透表，又清熱疏風(fēng)、涼血止癢，與冰片清熱止痛合而為佐使。全方清熱活血解毒、涼血消腫止痛。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，芙蓉膏具有抗炎癥反應(yīng)、增加免疫等作用，可抑制血管滲出和水腫，明顯改善患者免疫炎癥指標(biāo)[31-32]。健脾泄?jié)岱絻?nèi)服聯(lián)合芙蓉膏外敷體現(xiàn)了中醫(yī)整體與局部兼顧的理念，清熱活血解毒，減輕患者臨床炎癥反應(yīng)，使藥效直達(dá)病所，體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的綜合優(yōu)勢。

本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后VAS評分及中醫(yī)癥候積分均較治療前下降，且治療組明顯優(yōu)于對照組，表明在西藥治療的基礎(chǔ)上加用健脾泄?jié)岱絻?nèi)服和芙蓉膏外敷治療，可迅速改善患者的癥候積分及臨床癥狀，臨床療效較好；且治療后治療組與對照組比較，治療組BUA、ESR及 hs-CRP、TNF-α、IL-1、水平明顯下降，IL-4明顯升高，提示采用健脾泄?jié)岱絻?nèi)服和芙蓉膏外敷治療可有效抑制痛風(fēng)患者炎癥因子表達(dá)，改善關(guān)節(jié)組織炎性反應(yīng)損傷，進(jìn)而減輕患者臨床癥狀；兩組在治療過程中均安全性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，健脾泄?jié)岱铰?lián)合芙蓉膏外敷治療脾虛痰阻型慢性痛風(fēng)患者的療效明顯，能顯著改善患者的疼痛癥狀，抑制嘌呤合成和減少血尿酸的生成，促進(jìn)血尿酸排泄，減輕患者疼痛，有效抑制炎癥反應(yīng)，且安全可靠，值得臨床進(jìn)一步推廣。