運(yùn)動(dòng)干預(yù)妊娠糖尿病機(jī)制研究進(jìn)展

劉云峰,喬玉成

妊娠糖尿病(GDM)是指婦女在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常[1]。權(quán)威觀點(diǎn)認(rèn)為孕期胎盤生乳素、催乳素、糖皮質(zhì)激素及孕激素等激素水平升高所致的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是其主要原因。危險(xiǎn)因素包括GDM家族史、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征、高齡、孕前超重與肥胖、孕期體重增加過多、高脂高糖低纖維飲食、久坐不動(dòng)的生活方式等[2～4]。GDM孕婦及其后代未來患2型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)升高[5,6]，還可能增加流產(chǎn)、胎兒畸形、巨大兒、新生兒窒息、早產(chǎn)、死胎、羊水過多、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓等風(fēng)險(xiǎn)[7]。研究表明，適度運(yùn)動(dòng)可以通過多種機(jī)制干預(yù)胰島素抵抗并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[8]，使其患GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[9,10]。另外，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)、國(guó)際婦科和產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)建議，將包括體力活動(dòng)在內(nèi)的生活方式干預(yù)列為治療GDM的首選[11]。這表明運(yùn)動(dòng)是一種很有前景的干預(yù)策略。然而，目前對(duì)其干預(yù)機(jī)制尚不完全清楚。本綜述旨在概述運(yùn)動(dòng)在防治GDM方面的潛在作用和機(jī)制，為有效對(duì)抗GDM的發(fā)生和發(fā)展提供參考，以降低GDM對(duì)孕婦和胎兒、新生兒的危害。

1 補(bǔ)償胰島素信號(hào)通路缺陷

GDM是一種以胰島素抵抗和糖脂代謝改變?yōu)樘卣鞯拇x紊亂，而胰島素信號(hào)異常在其發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。胰島素信號(hào)通路首先由胰島素與其受體α-亞基結(jié)合激活受體β-亞基的酪氨酸激酶，導(dǎo)致自身磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)胰島素受體底物(IRS)的酪氨酸磷酸化，引起磷酸肌醇3-激酶(PI3K)激活，并刺激蛋白激酶B(Akt)和蛋白激酶C亞型的激活[12]，激發(fā)其對(duì)靶器官的作用。其中，PI3通路主要與胰島素促進(jìn)骨骼肌和脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取、糖原合成和抑制肝臟糖異生等有關(guān)[13]。而在Akt底物被磷酸化后，作為轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖關(guān)鍵酶的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同工型4(GLUT4)將定位在膜上以發(fā)揮作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下的胰島素、胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物(IRS)、GLUT4、PI3K/Akt通路、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路等密切參與機(jī)體糖脂代謝過程。任何一環(huán)節(jié)缺陷都有可能引起胰島素抵抗(IR)，導(dǎo)致GDM的發(fā)生與發(fā)展[15,16]。相反，任何增強(qiáng)GLUT-4表達(dá)的刺激都會(huì)增加胰島素敏感性，進(jìn)而阻止GDM的發(fā)病[17]。

人類和動(dòng)物研究表明：運(yùn)動(dòng)/身體活動(dòng)誘導(dǎo)的胰島素信號(hào)改善不僅限于增加GLUT4蛋白表達(dá)，更重要的機(jī)制是增加受體后胰島素信號(hào)，特別是在胰島素PI3K-激酶級(jí)聯(lián)的遠(yuǎn)端步驟[18,19]，通過不同的分子機(jī)制補(bǔ)償胰島素信號(hào)通路缺陷，進(jìn)而增加肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，減輕胰島素抵抗[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以通過替代分子途徑誘導(dǎo)胰島素信號(hào)增加[12]。有研究表明，運(yùn)動(dòng)后立即檢測(cè)到的肌肉葡萄糖攝取增加是由質(zhì)膜上不依賴PI3K的GLUT4募集介導(dǎo)的[21]；急性運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)MAPK成員的活性[22]。人類研究表明，單次運(yùn)動(dòng)能夠增加健康受試者以及胰島素抵抗受試者胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。然而，通過肌肉活檢獲得的信號(hào)分析表明，急性運(yùn)動(dòng)后胰島素作用的增強(qiáng)并不是由于胰島素級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期步驟增強(qiáng)所致。其信號(hào)通路遠(yuǎn)端下游激酶比近端信號(hào)分子更早被激活[23]。Benton等[24]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)不僅可以直接增加GLUT4的生物合成，還可以通過激活160kDa(AS160)和aPKC的Akt底物來加強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，特別是在胰島素PI3K級(jí)聯(lián)的遠(yuǎn)端步驟[25]。Jessen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌肉收縮可激活5'-磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，誘導(dǎo)TBC1結(jié)構(gòu)域家族成員4(TBC1D4)和1(TBC1D1)在關(guān)鍵絲氨酸/蘇氨酸殘基中的磷酸化[27]，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞表面膜上GLUT4的表達(dá)，以刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，可以合理地?cái)嘌?，急性運(yùn)動(dòng)可以通過與分子缺陷平行或遠(yuǎn)離分子缺陷的不同途徑改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[12]。

為了支持運(yùn)動(dòng)對(duì)補(bǔ)償胰島素信號(hào)通路缺陷的潛在作用，研究報(bào)告了懷孕期間定期運(yùn)動(dòng)后外源性胰島素需求和血糖控制的變化[28,29]。例如，經(jīng)過6周的適度運(yùn)動(dòng)后，需要外源性胰島素給藥的GDM患者數(shù)量顯著減少[29]。在另一項(xiàng)試點(diǎn)研究中，GDM患者在進(jìn)行為期6周的步行計(jì)劃(包括每周3—4次訓(xùn)練)后，其空腹和1小時(shí)毛細(xì)血管血糖水平降低。此外，與妊娠期間久坐的GDM女性相比，患有GDM女性每天需要的胰島素單位顯著減少[28]。

2 調(diào)節(jié)脂肪因子分泌和表達(dá)

脂肪細(xì)胞因子是由脂肪組織分泌的一類生物活性物質(zhì)，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素等。越來越多的證據(jù)表明，脂肪細(xì)胞因子參與了妊娠期婦女各種生理和病理過程，包括胰島素敏感性、能量消耗、糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等[30,31]，并在GDM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。例如，瘦素可通過多種機(jī)制抑制胰島素分泌，降低β細(xì)胞中胰島素原信使RNA水平，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至β細(xì)胞中[32]。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合可作用于AMPK、p38絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)、Ras激活相關(guān)蛋白R(shí)ab5、PI3K和Akt，進(jìn)而發(fā)揮其胰島素增敏作用(抑制糖異生酶的基因表達(dá)、上調(diào)IRS表達(dá)和增加葡萄糖攝取)[33]。內(nèi)脂素可通過與胰島素受體-1結(jié)合而發(fā)揮胰島素樣作用[34]，并具有改善胰島素狀態(tài)的效應(yīng)。

研究表明，GDM病理過程中的胰島素抵抗與多種脂肪細(xì)胞因子分泌和表達(dá)異常有關(guān)。改變瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等脂肪因子的分泌和表達(dá)，可以降低胰島素抵抗程度，進(jìn)而影響GDM的發(fā)生和發(fā)展。前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析表明，增加身體活動(dòng)水平可以改變脂肪因子水平并降低全因死亡率[35]。此外，運(yùn)動(dòng)還可以通過改變個(gè)體的脂肪因子譜來降低胰島素抵抗[36]。例如，抑制瘦素表達(dá)[37]，提高血清脂聯(lián)素水平[38]，增強(qiáng)脂肪氧化與參與調(diào)節(jié)跨質(zhì)膜(FAT/CD36)和跨線粒體膜(CPTI)FA攝取的基因表達(dá)[39]，激活A(yù)MPK，刺激脂肪酸氧化、葡萄糖攝取和線粒體生物發(fā)生[36]，改善胰腺β-細(xì)胞質(zhì)量和功能[40]等機(jī)制降低發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)。

3 抑制炎癥反應(yīng)

近年來，GDM被視為一種“慢性低度炎癥性疾病”，而且低度炎癥狀態(tài)在GDM胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中的作用變得越來越重要[41～43]。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的IL-6、IL-1β和TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)失調(diào)既可阻止胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，又會(huì)抑制β細(xì)胞釋放胰島素，還會(huì)導(dǎo)致GLUT4表達(dá)降低，并影響胰島細(xì)胞增殖、存活、分化和凋亡，與GDM胰島素抵抗的潛在病理生理機(jī)制密切相關(guān)。

IL-6既是促炎細(xì)胞因子，又是抗炎細(xì)胞因子。由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的IL-6會(huì)刺激免疫反應(yīng)并促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而由肌細(xì)胞分泌的IL-6則可通過其對(duì)TNF-α和IL-1β的抑制作用發(fā)揮抗炎作用[44,45]。這一發(fā)現(xiàn)為理解骨骼肌收縮如何與其他器官(如脂肪組織、肝臟、胰腺、骨骼和大腦)建立通信聯(lián)系，影響全身激素和炎癥環(huán)境，提供了概念基礎(chǔ)和新的范式。IL-1是由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞刺激因子，有IL-1α和IL-1β兩種存在形式，其中IL-1β是胰島β細(xì)胞損傷和胰島素抵抗的關(guān)鍵促炎介質(zhì)[46]。TNF-α是一種由多種細(xì)胞(脂肪細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)分泌的多向性的促炎性細(xì)胞因子。作為炎癥因子，它可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子(如IL-6和IL-1β)的釋放，還可通過增加IRS-1的絲氨酸磷酸化和降低胰島素受體酪氨酸激酶活性來損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，并降低GLUT-4表達(dá)，從而減少葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素抵抗[47]。

目前炎癥因子與GDM發(fā)病密切相關(guān)的證據(jù)主要來源于臨床流行病學(xué)研究。例如，Korkmazer和Solak[48]根據(jù)孕婦口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)估其炎癥狀態(tài)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，GDM組血清TNF-α濃度顯著升高(P<0.000 1)。Hassiakos等[49]研究表明，11—14孕周期間的血清IL-6濃度對(duì)妊娠后期GDM的發(fā)展具有預(yù)測(cè)作用(OR=1.85、P=0.003)。Oztop等[50]報(bào)道，GDM患者的IL-1β水平顯著高于正常孕婦。因此，控制TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放和活性可能有助于降低胰島素抵抗。

有確鑿的證據(jù)表明，增加體力活動(dòng)和/或體育鍛煉可以改善疾病人群血漿中的炎癥標(biāo)志物，降低全身炎癥狀態(tài)[51]。經(jīng)常鍛煉與較低水平的C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6和TNF-α相關(guān)，同時(shí)與抗炎物質(zhì)(如IL-4和IL-10)的增加有關(guān)[52]。人體研究表明，運(yùn)動(dòng)引起的IL-6升高不但可以直接通過抑制TNF-α、刺激IL-1ra(IL-1受體拮抗劑)、限制IL-1β信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，而且對(duì)糖脂代謝也會(huì)產(chǎn)生直接影響，進(jìn)而通過抑制內(nèi)臟脂肪堆積發(fā)揮抗炎效用[53]。為期12周的有氧訓(xùn)練計(jì)劃會(huì)下調(diào)單核細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放[54]，即使是閑暇時(shí)間的體育活動(dòng)(例如，步行、慢跑或跑步等)也會(huì)以分級(jí)的方式降低hs-CRP濃度[55]。此外，運(yùn)動(dòng)還可以通過調(diào)節(jié)固有的先天免疫系統(tǒng)來減少身體的炎癥狀態(tài)，例如通過減少Toll樣受體(TLR)通路的激活[56]。一項(xiàng)評(píng)估運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)成年2型糖尿病患者炎癥標(biāo)志物/細(xì)胞因子影響的薈萃分析[57]結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)與CRP和IL-6水平的顯著降低有關(guān)[57]。盡管迄今為止，很少有研究關(guān)注運(yùn)動(dòng)對(duì)懷孕期間炎癥水平的影響，但由于GDM與2型糖尿病有著相似的發(fā)病機(jī)制，由此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)2型糖尿病患者表現(xiàn)出的良好抗炎效應(yīng)，同樣也會(huì)在GDM患者身上存在[58]。

4 上調(diào)機(jī)體抗氧化能力

氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)或活性氮(RNS)積累超過一定閾值所誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ROS或RNS積累過多時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致包括DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等在內(nèi)的生物大分子氧化損傷[59]。過度氧化應(yīng)激會(huì)降低胰島素刺激磷酸化蛋白激酶B(P-PKB)、糖原合酶激酶3(GSK-3)和叉頭框蛋白O1(FOXO1)的磷酸化[60]，以及IRS-1絲氨酸307位點(diǎn)的絲氨酸磷酸化，影響GLUT-4表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗[61]。

氧化應(yīng)激是GDM的重要發(fā)病機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者胎盤、母體及胎兒的氧化應(yīng)激反應(yīng)均有所增強(qiáng)，超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶活性降低，維生素C、維生素E等抗氧化劑水平下降，抗氧化防御能力降低，清除自由基能力減弱，提示氧化應(yīng)激參與了GDM的發(fā)生與發(fā)展。Peuchant等[62]報(bào)告發(fā)現(xiàn)，GDM患者血漿丙二醛(MDA)水平顯著升高，而維生素E、維生素A、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)顯著降低。Grissa等[63]發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠婦女相比，GDM患者維生素E和SOD水平降低，硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)水平升高，抗氧化能力下調(diào)。Karacay等[64]研究顯示，GDM患者血清MDA和高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平更高[65]。Toescu等[66]的縱向研究表明，糖尿病女性(1型、2型和GDM)在整個(gè)妊娠期間血漿脂質(zhì)和脂質(zhì)過氧化氫水平較高，抗氧化能力較低。

運(yùn)動(dòng)能激活細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的表達(dá)，上調(diào)機(jī)體各組織的抗氧化防御能力。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，自愿鍛煉可顯著降低妊娠肥胖大鼠的肥胖指數(shù)和睪丸氧化應(yīng)激標(biāo)志物(MDA和GPX)[67,68]。妊娠期間運(yùn)動(dòng)(游泳)可顯著降低患有缺氧缺血大鼠后代的腦氧化應(yīng)激[69]。人類研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加抗氧化/氧化損傷修復(fù)酶的活性，增加人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中Cu/ZnSOD的表達(dá)[70]，誘導(dǎo)Mn-SOD表達(dá)[71]。還有研究顯示，在整個(gè)懷孕期間定期鍛煉可能會(huì)顯著增加抗氧化標(biāo)志物的表達(dá)，例如SOD、GSH-Px和CAT[72,73]，表明懷孕期間的運(yùn)動(dòng)會(huì)增加孕婦的抗氧化劑水平，上調(diào)機(jī)體的抗氧化能力。

5 改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐度

人體腸道是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著數(shù)量、種類繁多的微生物，其中數(shù)目最龐大的微生物為腸道菌群。正常情況下，人體腸道菌群結(jié)構(gòu)比例相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)維持人體代謝平衡，調(diào)節(jié)能量吸收、腸道蠕動(dòng)、食欲、糖脂代謝以及肝臟脂肪儲(chǔ)存具有重要作用。若其結(jié)構(gòu)比例和豐度遭到破壞，則可能導(dǎo)致全身性炎癥和IR[2]。

研究表明，妊娠及糖尿病均有可能影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致腸道菌群紊亂——有益菌群的減少或有害菌群和條件致病性菌群的增多，進(jìn)而誘發(fā)宿主胰島細(xì)胞功能受損、胰島素敏感性降低、胰島素抵抗，并與GDM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[74]。目前人類已知的腸道菌群主要涉及厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門，其中以厚壁菌門和擬桿菌門占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)(>98%)。Koren等報(bào)告[75]，從妊娠早期到晚期母體腸道微生物的α多樣性呈下降趨勢(shì)，β多樣性呈上升趨勢(shì)。孕早期腸道菌群組成與未孕狀態(tài)相似，到妊娠晚期腸道菌群差異顯著，變形菌和放線菌的豐度相對(duì)更高，厚壁菌門和擬桿菌門的比例明顯減少。Ferrocino等[76]報(bào)告，GDM孕婦厚壁菌門數(shù)量顯著增加，擬桿菌門及放線菌門數(shù)量顯著減少，并且布勞特氏菌與胰島素抵抗呈顯著負(fù)相關(guān)，擬桿菌和糖化血紅蛋白水平之間存在顯著負(fù)相關(guān)。Cortez等[77]研究發(fā)現(xiàn)，與健康妊娠者相比，GDM患者的厚壁菌門/擬桿菌門的比例更高。Mokkala等[78,79]研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，GDM孕婦腸道菌群中厚壁菌門、瘤胃球菌、大腸桿菌豐度增加，而擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌豐度減少。舒明月等[80]發(fā)現(xiàn)，在相同孕期，GDM孕婦與健康孕婦的核心腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能是相對(duì)穩(wěn)定的，但GDM孕婦腸道中艾克曼菌的相對(duì)豐度要顯著低于健康孕婦，推測(cè)此菌種豐度的變化可能與GDM的發(fā)生密切相關(guān)。而張凱楠等[81]研究發(fā)現(xiàn)，球形梭菌與多形擬桿菌的結(jié)構(gòu)改變可能與GDM發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。上述研究結(jié)果提示，腸道菌群的結(jié)構(gòu)比例和豐度改變可能是GDM發(fā)病的潛在機(jī)制之一。其中，厚壁菌門/擬桿菌門(F/B)比率、短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生菌、具有益生菌特性的細(xì)菌和革蘭氏陰性脂多糖(LPS)產(chǎn)生菌的改變?cè)贕DM的發(fā)病原因中起著至關(guān)重要的作用[82]。

研究表明，調(diào)節(jié)、改變腸道菌群對(duì)于GDM的預(yù)防和改善可以起到積極的作用。例如，補(bǔ)充益生菌可顯著降低GDM孕婦的胰島素抵抗[83]，飲食結(jié)合益生菌干預(yù)使GDM發(fā)生率降低64%[84]。有趣的是，運(yùn)動(dòng)也被認(rèn)為是一項(xiàng)對(duì)宿主健康有益的環(huán)境因素。它可以影響宿主的腸道菌群的組成和多樣性，增加腸道菌群豐度和有益菌的數(shù)目，進(jìn)而影響GDM的發(fā)生和發(fā)展。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以增加腸道微生物α多樣性并改變微生物的整體組成，重新平衡腸道主要菌群的水平[85]，保持小鼠腸道微生物的豐度[86]。低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，糖尿病大鼠乳桿菌屬、普拉梭菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌屬、羅氏菌屬豐度增加，腸桿菌科、雙歧桿菌屬、普雷沃氏菌屬、甲烷短桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬豐度降低，空腹血糖、胰島素抵抗等改善[87]。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練可改善胰島素耐受性，增加飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠腸道菌群的多樣性以及擬桿菌的數(shù)量，降低厚壁菌與擬桿菌的比例[88]。

目前，有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)宿主腸道菌群影響的研究仍處于起步階段。報(bào)告體育鍛煉對(duì)腸道微生物群組成、多樣性和代謝活動(dòng)影響的人類研究仍然十分有限，尤其運(yùn)動(dòng)是對(duì)GDM患者腸道微生物結(jié)構(gòu)和豐度的有益影響還缺乏直接證據(jù)。不過，Clarke等[89]的開創(chuàng)性研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，職業(yè)橄欖球運(yùn)動(dòng)員的腸道微生物群具有更大的α多樣性和40種不同細(xì)菌分類群的相對(duì)豐度。Bressa等[90]研究發(fā)現(xiàn)，與久坐的對(duì)照組相比，每周至少鍛煉3小時(shí)女性的普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌和阿克曼菌水平升高。Evans等[85]提出體育鍛煉可以改變腸道中的細(xì)菌平衡，改變主要細(xì)菌門的水平，并增加產(chǎn)丁酸細(xì)菌(梭狀芽孢桿菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科)的相對(duì)比例。上述研究提示，腸道菌群可能是運(yùn)動(dòng)干預(yù)GDM的一個(gè)靶點(diǎn)。接下來我們還需要做更多的工作來證明運(yùn)動(dòng)是否會(huì)對(duì)GDM患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和豐度產(chǎn)生直接影響，以進(jìn)一步闡明運(yùn)動(dòng)干預(yù)GDM的機(jī)制。

6 影響基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控

GDM是受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境(如飲食營(yíng)養(yǎng)、身體活動(dòng)、子宮內(nèi)環(huán)境、化學(xué)暴露和壓力)共同調(diào)控的一種代謝性疾病。全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，GDM易感基因既與2型糖尿病易感基因之間存在高度重疊，又有其自身特有，表明2型糖尿病與GDM有共同的遺傳基礎(chǔ)[91]。同時(shí)，2型糖尿病出現(xiàn)的表觀遺傳學(xué)變化，例如DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA基因沉默，也在GDM患者身上得到了呈現(xiàn)[91]。

研究表明，糖尿病及其并發(fā)癥不僅是DNA序列變異的組合，而且是環(huán)境對(duì)我們遺傳物質(zhì)的影響，導(dǎo)致細(xì)胞表型發(fā)生變化[92]。環(huán)境因素引起的DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA基因沉默等表觀遺傳機(jī)制可導(dǎo)致GDM相關(guān)基因的激活和/或失活，影響胰腺β細(xì)胞的發(fā)育和功能，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝紊亂。因此，表觀遺傳因素可能在與胰島素抵抗、2型糖尿病和GDM相關(guān)基因和環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用中扮演著極其重要的角色[93]。

Dayeh等[94]在研究人胰島全基因組DNA甲基化模式時(shí)，已鑒定出1 649個(gè)CpG位點(diǎn)和853個(gè)具有差異DNA甲基化的基因。其中，顯示出差異甲基化的102個(gè)基因也出現(xiàn)了基因表達(dá)的改變。功能分析表明這些基因可直接影響胰島β細(xì)胞的胰島素分泌。Zhu等[95]采用計(jì)算機(jī)方法確定了用于GDM診斷和治療的microRNA和DNA甲基化的表觀遺傳改變，共獲得了184個(gè)低miRNA靶向上調(diào)基因、234個(gè)高miRNA靶向下調(diào)基因、364個(gè)低甲基化高表達(dá)基因和541個(gè)高甲基化低表達(dá)基因。其中115個(gè)基因(67個(gè)上調(diào)和48個(gè)下調(diào))受miRNA的異常改變和DNA甲基化的調(diào)節(jié)，并認(rèn)為四個(gè)基因(IGF1R、ATG7、DICER1和RANBP2)的表觀遺傳改變可能在GDM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Park等[96]已通過表觀遺傳機(jī)制將宮內(nèi)發(fā)育遲緩、β細(xì)胞功能受損和2型糖尿病與Pdx-1(Pdx-1是一種胰腺同源盒轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)胰腺發(fā)育和β細(xì)胞分化)的沉默聯(lián)系起來。此外，McGee and Hargreaves[97]研究發(fā)現(xiàn)，Glut4的表達(dá)受轉(zhuǎn)錄因子肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(MEF2)與組蛋白去乙?；?(HDAC5)相互作用的進(jìn)一步調(diào)節(jié)，HDAC5可使Glut4的組蛋白尾部脫乙酰，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)凝聚，隨后降低Glut4表達(dá)。

與穩(wěn)定的基因序列相比,表觀遺傳是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過程。通過飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等干預(yù)手段,可以誘導(dǎo)或控制表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而影響其表型發(fā)生改變，達(dá)到預(yù)防和干預(yù)GDM發(fā)生、發(fā)展的目標(biāo)。一項(xiàng)為期6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)干預(yù)誘導(dǎo)了肥胖和2型糖尿病患者脂肪組織中全基因組DNA甲基化譜和基因表達(dá)的改變[98]。對(duì)非妊娠人群的研究報(bào)告表明，循環(huán)中的miR-146、miR-222和miR-21水平會(huì)隨著身體活動(dòng)水平變化而變化。持續(xù)的有氧運(yùn)動(dòng)與miR-21的下調(diào)和miR-146a的上調(diào)有關(guān)；急性和持續(xù)的有氧運(yùn)動(dòng)都與miR-222的上調(diào)有關(guān)[99,100]。

一項(xiàng)針對(duì)雌性小鼠的研究調(diào)查了母體在懷孕期間的運(yùn)動(dòng)是否可以保護(hù)后代免受母體高脂飲食的不利影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可防止母體高脂飲食誘導(dǎo)的Pgc-1a高甲基化，并增強(qiáng)Pgc-1a及其靶基因表達(dá)，改善后代9個(gè)月大時(shí)與年齡相關(guān)的代謝功能障礙[101]。對(duì)孕期母親身體活動(dòng)和新生兒臍帶血表觀遺傳調(diào)控的研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間母體總身體活動(dòng)水平與胎兒生長(zhǎng)相關(guān)的PLAG1印記區(qū)域的甲基化之間存在關(guān)聯(lián)[102]。有關(guān)孕期休閑性身體活動(dòng)(LTPA)與DNA甲基化和miRNA的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，孕前休閑時(shí)間的身體活動(dòng)與C1orf212位點(diǎn)的高甲基化和妊娠早期-中期母體外周血中較高的miR-146b-5p循環(huán)水平相關(guān)。懷孕早期的LTPA與NOS2A和HSD11B2位點(diǎn)高甲基化之間存在低度關(guān)聯(lián)，并且在分娩女性后代的孕婦中，懷孕早期身體活動(dòng)與較高的miR-21-3p循環(huán)水平存在顯著著關(guān)聯(lián)。在生育男性后代的孕婦中，早孕身體活動(dòng)與較低的miR-146b-5p和miR-517-5p循環(huán)水平之間存在關(guān)聯(lián)[103]。

7 小結(jié)與展望

GDM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥、腸道菌群失調(diào)、表觀遺傳調(diào)控等多種因素誘導(dǎo)的胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗有關(guān)，涉及多種細(xì)胞因子和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，并通過各自作用及相互交叉作用共同導(dǎo)致GDM的發(fā)生和發(fā)展。運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)脂肪因子分泌與表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，上調(diào)抗氧化能力，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)與豐度，影響基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)，補(bǔ)償胰島素信號(hào)通路缺陷等機(jī)制，干預(yù)GDM發(fā)病機(jī)制中形成胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌障礙的各個(gè)環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)，改善胰島素抵抗和控制GDM的發(fā)生與發(fā)展。然而，由于運(yùn)動(dòng)干預(yù)的靶點(diǎn)眾多，不同類型、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和頻度的運(yùn)動(dòng)與GDM干預(yù)效果之間又存在著不同的“量效關(guān)系”，盡管近年來諸多學(xué)者做了大量的研究，但仍缺乏對(duì)相關(guān)作用靶點(diǎn)針對(duì)性、系統(tǒng)性的深入研究。因此，針對(duì)GDM發(fā)病機(jī)制中信號(hào)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)機(jī)制研究，進(jìn)一步明確運(yùn)動(dòng)干預(yù)的多靶點(diǎn)、多方位機(jī)制有著廣闊的研究前景。另外，妊娠期運(yùn)動(dòng)的最佳類型、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度等問題也需進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。相信在不久的將來，會(huì)有更清晰的理論形成，進(jìn)而為GDM的預(yù)防和治療提供新的思路。