假基因PTENP1在婦科惡性腫瘤中的研究進展

張林娜，馮 文

(徐州醫(yī)科大學附屬連云港醫(yī)院婦科，江蘇 連云港 222000)

近年來婦科腫瘤的發(fā)病率仍呈上升的趨勢，且發(fā)病的年齡也逐漸年輕化，傳統(tǒng)的手術及放化療也越來越不能滿足患者的需求，因此，越來越多的研究者將目光轉向了腫瘤的靶向治療。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)近年來在腫瘤靶向治療中的地位日漸凸顯，PTEN同源物假基因1(PTENP1)作為抑癌基因人類第十號染色體缺失與磷酸酶和張力蛋白同源基因(PTEN)的假基因在婦科腫瘤中起相關作用也引起了更多的關注。研究發(fā)現(xiàn)PTENP1不僅可通過調節(jié)PTEN的表達產(chǎn)生作用，還能通過多種不同的信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后中起到重要作用，其對腫瘤的靶向治療可能會有巨大的推動作用。本文將對PTENP1在婦科惡性腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 LncRNA的概述

人類基因組中超90%的序列可以被轉錄成RNA，但其中僅有不到2%編碼蛋白質，那些不能編碼蛋白質的RNA分子被稱為非編碼RNA(non-coding RNA),其中轉錄本長度超過200nt的由RNA聚合酶Ⅱ轉錄的RNA分子被稱為lncRNA[1]。

2002年Okazaki等首次在小鼠的全長cDNA文庫大規(guī)模測序中發(fā)現(xiàn)了 lncRNA的存在，并根據(jù)其功能將之分為信號分子(Signal molecule)、誘餌分子(Decoy molecule)、引導分子 (Guide molecule)和骨架分子(Scaffold molecule)4 類。雖然lncRNA很早就被研究者發(fā)現(xiàn)，但起初一直被認為是基因轉錄的“暗物質”“噪音”，不能編碼蛋白質，也不具有任何生物學功能。近年來，隨著對lncRNA研究的深入，越來越多的研究證實，lncRNA在基因調節(jié)、生物體生長、細胞生物學行為等方面發(fā)揮重要作用，并且很多l(xiāng)ncRNA在腫瘤的形成過程和病理過程中起著復雜而關鍵的作用。

LncRNA對基因表達的調節(jié)覆蓋了轉錄水平、轉錄后水平及表觀遺傳學水平，同時可以影響蛋白質的穩(wěn)定性。LncRNA的作用機制主要有：①通過堿基互補配對原則與DNA、RNA之間發(fā)生特異性、動態(tài)性相互作用;②通過多個位點與特定蛋白質結合，調節(jié)蛋白質的活性或改變其細胞定位;③作為非編碼小RNA的前體，通過剪切形成多種短鏈RNA間接調控基因的表達;④通過干擾轉錄因子與臨近啟動子結合，抑制臨近基因的轉錄;⑤募集轉錄調控因子至靶基因啟動子，通過募集RNA結合蛋白，調控靶基因轉錄;⑥作為內源競爭RNA(competing endogenous RNAd,ceRNA)，干擾基因的轉錄;⑦通過調控mRNA前體的可變剪接影響基因表達;⑧通過與微小RNA(micro RNA,miRNA)調控網(wǎng)絡相互作用，影響相關mRNA轉錄后翻譯;⑨通過表觀遺傳學調控，引起非基因序列改變所致的基因表達改變。

2 LncRNA PTENP1的概述

假基因是lncRNA家族中的一員,其與同源祖基因序列相似，但由于終止密碼子提前、堿基缺失或者插入等框移突變而喪失了編碼功能蛋白質能力。PTENP1是人第10號染色體缺少的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(PTENP1)的假基因，可通過多種方式產(chǎn)生生物作用，最近的研究數(shù)據(jù)表明PTENP1 mRNA在正常和癌組織中都有廣泛的表達。

PTENP1基因位于9p13.3，屬于已加工假基因，是反轉錄形成的PTEN無內含子拷貝，與PTEN mRNA序列同源性為98.7%，兩者CpG島921bp區(qū)同源性為91%。PTENP1因蛋氨酸密碼子發(fā)生錯義突變，而不能編碼功能蛋白質，但因其與PTEN高度同源的5’區(qū)(～95%)存在眾多共同保守的miRNA結合位點，因此兩者可能接受相同的miRNA調控。

眾多研究表明PTENP1具有多種生物功能，主要為:①抗腫瘤的作用，通過抑制細胞增殖、遷徙和侵襲，抑制血管的生成和成熟，調控腫瘤分化及增加腫瘤放化療敏感性等;②通過外周血清表達水平進行臨床診斷和預后判斷。③通過ceRNA機制結合miR-499-5調控PTEN的表達從而抑制Akt/GSK通路激活和糖原合成進而導致胰島素抵抗。

PTENP1在抗腫瘤方面的機制主要是通過調控PTEN的表達。①ceRNA假說：miRNA能與mRNA中特定的互補序列結合并使mRNA降解或抑制翻譯。因PTENP1與PTEN高度同源，轉錄產(chǎn)物有97.8%序列相同，可競爭性結合共同miRNA，從而調控PTEN的表達，產(chǎn)生抑癌作用。與PTENP1結合調控PTEN的miRNA主要有：miR-19b、miR-499-5及miR-106b等。有研究發(fā)現(xiàn)PTENP1表達的上調，會引起PTEN的增加[2];②編碼反義RNA(asRNA)：asRNA是與mRNA互補的RNA分子，PTENP1分α和β兩個RNA亞型，α亞型對PTEN的轉錄起負向調控作用，β亞型可通過與mRNA配對結合，改變PTENP1穩(wěn)定性和miRNA活性促進PTEN表達。

3 LncRNA PTENP1與婦科惡性腫瘤

3.1PTENP1與宮頸癌:Fan等[3]的研究發(fā)現(xiàn)相較于癌旁正常組織和正常宮頸上皮細胞，宮頸癌組織和細胞中PTENP1表達上調。PTENP1在宮頸癌細胞中可以通過競爭性結合miR-106b，促進PTEN表達，抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，從而抑制宮頸癌進展。

Ou等[4]發(fā)現(xiàn)PTENP1在宮頸癌組織和宮頸癌細胞系中降低可能預測了宮頸癌患者的預后不良。熒光素酶基因報告基因檢測表明miR-19b是PTENP1的直接靶標miRNA,MTUS1為miR-19b的直接靶標。mir-19b在宮頸癌組織中升高，與PTENP1呈負相關。在宮頸癌組織中MTUS1降低，與miR-19b呈負相關，與PTENP1呈正相關。另外，該研究也表明PTENP1可以通過miR-19b/MTUS1在宮頸癌中抑制細胞增殖和侵襲。

同時，Wu等[5]的研究也表明PTENP1在宮頸癌組織中表達明顯下調，并且，低水平的PTENP1與宮頸癌的晚期和不良預后密切相關。過表達PTENP1能夠通過抑制細胞生長、運動和上皮-間質轉化(EMT)來抑制宮頸癌的進展。并且PTENP1可以誘使miR-27a-3p上調子宮頸癌細胞中EGR1的表達。研究證實，抑制EGR1逆轉了PTENP1過表達對宮頸癌進展的抑制作用，這可能是治療人類宮頸癌的潛在靶點。

綜上，研究表明，PTENP1的表達對于宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展起抑制的作用，該作用可以通過多種方式和途徑，在這些不同的通路中存在著多個靶點，這些靶點或許能夠成為宮頸癌治療的新方向。另外低水平的PTENP1可能與宮頸癌的不良預后有關，這有可能是為抑制疾病的進展而導致PTENP1過度消耗，具體的原因還需要更多的研究。

3.2PTENP1與子宮內膜癌:Loffe的研究發(fā)現(xiàn)在子宮內膜癌中PTENP1表達陽性組比陰性組復發(fā)率和進展率要低，并且在子宮內膜癌樣本中PTENP1表達水平與PTEN呈正相關。但也有研究表明，PTENP1表達水平與腫瘤分期、疾病復發(fā)、腫瘤進展無關，PTENP1轉錄豐度比PTEN低，無論在細胞系還是正常子宮內膜組織，兩者的表達水平均呈正相關。

Kovalenko[6]的研究發(fā)現(xiàn)PTENP1假基因在子宮內膜癌患者組織中被甲基化。子宮內膜增生組和子宮內膜癌組PTENP1甲基化率都很高然兩者之間沒有差異，但在正常子宮內膜組中PTENP1甲基化率在年輕女性和中老年女性之間有顯著差異，且差距有統(tǒng)計學意義，子宮內膜癌PTRNP1甲基化可以抑制mirRNAs參與的PTEN轉錄過程。該研究發(fā)現(xiàn)PTENP1在子宮內膜組織中的表達水平隨年齡而增加，這或許是因為PTENP1甲基化提高了假基因轉錄本的水平。

Chen R等[7]發(fā)現(xiàn)PTENP1-miR200c通路是雌激素影響PTEN在子宮內膜樣子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展中表達的其中一個作用點。有研究表明[8]，LncRNA與microRNA 等相互作用，調節(jié)子宮內膜內的蛋白質生成，從而控制粘附能力。并且，實驗中PTENP1是增加最多的lncRNA，在選擇性敲除PTENP1后，降低了球形黏附，增加了不孕的發(fā)生率。

Shi等的研究發(fā)現(xiàn)在ER陽性的乳腺癌中，PTENP1的上調降低了PTEN的轉錄并可促進腫瘤的進展，在ER陰性的乳腺癌中，PTENP1的上調增加了PTEN的表達并抑制腫瘤的進展。Yndestad S等[9]的研究也證實了該結論。綜上，高水平PTENP1甲基化與子宮內膜癌更有利的預后相關，假基因甲基化或許可能成為子宮內膜癌發(fā)展的保護性因素，并且作為子宮內膜細胞癌前狀態(tài)的標記。另外，不孕的可能原因之一為PTENP1的缺乏，推測可能是由于缺乏了PTENP1的保護性作用，不孕患者子宮內膜癌的發(fā)病率較正常生育女性增高。與乳腺癌相比較，在子宮內膜癌同樣可分為ER陽性和ER陰性，那么在子宮內膜癌中PTENP1的表達是否具有相同的特性，這些還尚需要更多的臨床證據(jù)來證實，就目前的相關研究表明，PTENP1在子宮內膜癌中也有一定保護作用，也可以作為目標的靶點抑制癌癥的發(fā)展。

3.3PTENP1與卵巢癌:Zhan L等研究了卵巢癌中失調的lncRNA，他們證明了某些種類的lncRNA增加了卵巢癌細胞增殖、遷移、侵襲和化療耐藥和抑制卵巢癌細胞凋亡。另有研究表明[10]lncRNA如CCAT1、NEAT1 、MALAT1和SOX2OT不僅是治療靶點，而且是卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的生物標志物。那么PTENP1在卵巢癌中是否有同樣的作用機制，其在卵巢癌中是否可以用來作為治療的靶點和監(jiān)測預后的指標,目前關于PTENP1在卵巢癌等其他婦科惡性腫瘤的研究尚缺乏，還有待更多的探索。

4 總 結

LncRNA是癌癥領域的新參與者，其在腫瘤中的作用機制可能是未來靶向藥的研究重點。PTENP1是lncRNA的一種，其在腫瘤的形成過程中所起的作用引起的關注日漸增多，現(xiàn)有的研究表明，PTENP1可以通過多種方式在宮頸癌、子宮內膜癌及卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起到作用，這種作用可能是積極的保護性的，另外PTENP1或許可以作為惡性腫瘤評估預后的指標之一。當前對PTENP1的研究還處于起步階段，其在臨床的應用尚需更多的研究。相信隨著研究的深入，將更好地理解PTENP1的特性及其在婦科惡性腫瘤中可能存在的作用，未來假基因PTENP1可能會成為婦科腫瘤靶向治療研究的新方向，并且在婦科腫瘤的診斷、治療及評判預后中的作用會進一步凸顯。