晚期尿路上皮癌免疫治療的研究進(jìn)展

菅天琦，劉致中

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

0 引言

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，全世界每年有近50萬人被確診為UC[1]。UC包括腎盂、輸尿管和膀胱惡性腫瘤，但90%以上的UC發(fā)生在下尿路，主要以膀胱尿路上皮癌為主。大約有70%～75%的患者在確診時(shí)是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，而超過25%的患者是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膀胱癌[2]。晚期或mUC患者的預(yù)后一般較差，其中位生存期約為15個(gè)月[3]。自上個(gè)世紀(jì)90年代初以來，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已經(jīng)成為mUC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但對(duì)于那些體力狀況評(píng)分較高、腎臟功能較差、患有嚴(yán)重心腦血管疾病的患者來說，并不能使用基于順鉑的聯(lián)合化療。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后mUC的可選擇治療方案。

隨著人們對(duì)免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，癌癥患者的免疫治療范圍已經(jīng)大大拓寬，免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于多種腫瘤的療效已經(jīng)逐步得到認(rèn)可。免疫治療的目的是通過增強(qiáng)宿主免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用來消除腫瘤細(xì)胞。免疫治療的臨床應(yīng)用包括通過外源性細(xì)胞因子來增強(qiáng)免疫反應(yīng)，接種腫瘤相關(guān)的抗原疫苗，以及激活免疫檢查點(diǎn)分子表面蛋白上的靶向抗體等。目前普遍認(rèn)為，阻斷PD-1/PD-L1通路，成功獲得抗腫瘤免疫應(yīng)答的必要條件是重新激活并克隆、增殖腫瘤微環(huán)境中的抗原刺激過的T 細(xì)胞?？乖岢始?xì)胞成功加工、呈遞腫瘤相關(guān)抗原肽，并經(jīng)MHC I/II分子途徑將抗原肽/MHC-復(fù)合物呈遞給CD8+T細(xì)胞。T細(xì)胞完全活化后，腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞分化成效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)行克隆、擴(kuò)增，在腫瘤微環(huán)境中，通過釋放細(xì)胞溶解效應(yīng)分子殺傷腫瘤細(xì)胞。目前，Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Nivolumab和Avelumab等5種免疫檢查點(diǎn)抑制劑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于治療mUC。

1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種抗PD-1的單克隆抗體。在Keynote-045 III期臨床研究中[4]，共納入542名患者隨機(jī)接受Pembrolizumab治療，每3周使用200 mg進(jìn)行靜脈輸注，與只接受化療的患者做對(duì)照研究。Keynote-045旨在檢測(cè)整個(gè)隊(duì)列中生存期和無進(jìn)展生存期的差異。盡管對(duì)照組與pembrolizumab組相比，中位無進(jìn)展生存期(3.3個(gè)月 vs 2.1個(gè)月)更長(zhǎng)，但使用pembrolizumab治療的中位生存期要高于對(duì)照組(10.3個(gè)月 vs 7.4個(gè)月；P=0.01)。根據(jù)Keynote-052 II期臨床研究的結(jié)果，Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于不適合鉑類聯(lián)合化療的局部晚期或mUC的一線治療。根據(jù)2019年公布的臨床研究的結(jié)果顯示[5]，在納入臨床研究的370名患者中，總體緩解率（overall response rate，ORR）為28.6%，其中有9%的患者在11.4個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)獲得完全緩解（Complete Remission，CR）。PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分（combined positive score，CPS）≥10的患者的ORR高于CPS＜10的患者(分別為47.3%和20.3%)。中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DoR）為30.1個(gè)月，67%和52%的應(yīng)答者分別將應(yīng)答維持在12個(gè)月和24個(gè)月。總體人群的中位總生存期（Overall Survival，OS）為11.3個(gè)月，PD-L1陽性患者為18.5個(gè)月。

2 Atezolizumab

根據(jù)IMvigor210 II期臨床研究隊(duì)列1的結(jié)果，Atezolizumab被FDA批準(zhǔn)用于以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療后進(jìn)展的晚期尿路上皮癌的一線治療[6]。在這項(xiàng)研究中，共納入119名局部晚期或mUC患者進(jìn)行Atezolizumab治療。這項(xiàng)研究的總體緩解率為23.9%，約9%的患者在17.2個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)獲得CR。雖然IC2/3亞組的應(yīng)答略有增加，但20%的IC0亞組的患者也有應(yīng)答。整個(gè)人群的中位OS為15.9個(gè)月，IC2/3患者為12.3個(gè)月，IC0/1患者為19.1個(gè)月，但這些數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入研究的所有患者的12個(gè)月生存率為57%。

3 Durvalumab

Durvalumab是一種抗PD-L1的單克隆抗體，根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)mUC患者中使用Durvalumab進(jìn)行治療的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA在2017年批準(zhǔn)了Durvalumab可用于治療mUC患者。該項(xiàng)研究[7]納入了191位經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期/mUC的成年患者，以每2周10 mg/kg的劑量進(jìn)行靜脈滴注，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月或病情進(jìn)展需開始另一種抗癌治療或產(chǎn)生了患者不能耐受的毒性作用。在整個(gè)納入研究的人群中，ORR為17.8%。無論程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）表達(dá)如何，可以觀察到PD-L1高表達(dá)的ORR為27.6%[95%CI，19.0%～37.5%]，低表達(dá)或陰性的患者的ORR為5.1%[95%CI，1.4%～12.5%]。中位無進(jìn)展生存期為1.5個(gè)月，總生存期為18.2個(gè)月。

4 Nivolumab

Nivolumab是一種能阻斷人類PD-1受體的人免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，F(xiàn)DA在2017年批準(zhǔn)了Durvalumab可用于治療mUC患者。在一項(xiàng)多中心、II期、單臂研究中[8]，共納入來自11個(gè)國(guó)家/地區(qū)63個(gè)中心的270名成年患者，以每2周3 mg/kg的劑量進(jìn)行靜脈滴注，最終對(duì)265名患者進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在265名患者中，總體生存期的中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月，實(shí)現(xiàn)了客觀緩解的患者有52例（19.6%，95%CI 15.0～24.9）。在81例PD-L1表達(dá)≥5%的患者中，有23例患者（28.4%，95%CI 18.9-39.5）達(dá)到了客觀緩解，PD-L1表達(dá)≥1%的122例患者中有29例（23.8%，95%CI 16.5-32.3）達(dá)到了客觀緩解，PD-L1表達(dá)＜1%的143例患者中有23例（16.1%，95%CI 10.5-23.1）達(dá)到了客觀緩解。

5 Avelumab

Avelumab是一種能阻斷程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的人免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，F(xiàn)DA在2017年批準(zhǔn)了Durvalumab可用于治療mUC患者。在一項(xiàng)編號(hào)為NCT01772004的臨床研究中[9]，共納入了來自美國(guó)、歐洲和亞洲的80個(gè)癌癥治療中心或醫(yī)院的18歲及18歲以上經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期或mUC的249例患者，每2周以10 mg/kg的劑量進(jìn)行靜脈輸注，在161名接受至少6個(gè)月隨訪的以鉑類為基礎(chǔ)進(jìn)行聯(lián)合化療無效后接受Avelumab治療的患者中，有9例患者達(dá)到完全緩解（6%），18例患者達(dá)到部分緩解（11%），總體緩解率為（17%；95%CI 11-24）。

6 展望

上述的Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Nivolumab和Avelumab等免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療尿路上皮癌，但目前這些藥物只在美國(guó)上市，而我國(guó)目前只有替雷利珠單抗于2020年4月10日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達(dá)的UC患者。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)和研究拓寬了mUC患者當(dāng)代治療可選擇的方案。雖然多款免疫藥物的大型臨床研究均未達(dá)到研究終點(diǎn)，但根據(jù)目前公布的數(shù)據(jù)來看，免疫治療對(duì)mUC患者的療效還是比較可觀的。在未來免疫藥物的選擇可能會(huì)取決于一些正在研究的生物標(biāo)志物：PD-L1、腫瘤新生抗原、腫瘤突變負(fù)荷、分子亞型以及干擾素-γ信號(hào)等[10-12]，同時(shí)還要根據(jù)用藥劑量、用藥成本等因素來選擇。免疫治療在UC治療中的應(yīng)用是多種多樣的，未來的臨床試驗(yàn)應(yīng)該為患者提供更廣泛和更好的治療選擇。