Fib-4指數(shù)在非纖維化分期中的研究進(jìn)展

李玲 陳玉蘭 陳帥 王晨霞

Fib-4指數(shù)是確定肝纖維化程度的無創(chuàng)指標(biāo),由于僅用臨床實(shí)驗(yàn)室測試值和年齡來計(jì)算，沒有使用與肝臟合成能力或代謝能力直接相關(guān)的指標(biāo)，所以較為客觀[1,2]。有研究證實(shí)肝纖維化與肝硬化、肝癌及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3]，纖維化或肝硬化可以預(yù)測肝癌切除術(shù)后預(yù)后[4-6]。同時(shí)，也有研究證實(shí)房顫(AF)與肝硬化(LS)發(fā)病有關(guān)[7]，肝纖維化也是心力衰竭(HF)發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)事件。此外，NAFLD除影響肝臟外，也與慢性腎臟病(CKD)發(fā)病有關(guān)。同時(shí)Fib-4指數(shù)的公式中包括年齡和血小板，這2個(gè)指標(biāo)是病毒學(xué)反應(yīng)已知的預(yù)測因子[8]。Fib-4指數(shù)作為肝纖維化程度的間接替代指標(biāo)，由此也決定了其與以上疾病的聯(lián)系。因此，本文就Fib-4指數(shù)除評估肝纖維化程度以外與其他疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Fib-4指數(shù)與肝癌

肝細(xì)胞癌(HCC)與肝炎病毒感染，高酒精攝入和代謝綜合征等引起的慢性炎癥有關(guān)，是世界上第五大常見癌癥[9,10]。肝癌的預(yù)后除受腫瘤因素的影響外，更重要的是受肝功能的影響。JIS評分[11]和ALBI-T等級評分[12]在肝癌篩查和治療中得到廣泛應(yīng)用。Kariyama等[13]提出了一種新的綜合評分系統(tǒng)，稱為“Fib4-T”評分，該評分是在Fib-4指數(shù)的基礎(chǔ)上添加TNM分級，從新的角度預(yù)測HCC患者的預(yù)后。該項(xiàng)研究回顧性分析了3 800例HCC患者,經(jīng)過平均37個(gè)月的觀察,分別比較了JIS評分、ALBI-T等級評分和Fib4-T評分預(yù)測HCC患者5年生存率。結(jié)果顯示：通過對JIS評分、ALBI-T評分和FIB4-T評分間的AIC信息準(zhǔn)則的比較表明：使用Fib4-T評分的分層與使用ALBI-T評分和JIS評分的分層相當(dāng)。隨著Fib4-T評分的增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(1.3～2.8倍/步)，F(xiàn)ib4-T評分對患者的分層劃分是可行的并不受治療方案的影響。同時(shí)該研究還指出：在腎病綜合征等情況下，F(xiàn)ib4-T評分可能比JIS評分和ALBI-T分級更準(zhǔn)確的預(yù)測HCC預(yù)后。Ioannou等[14]分析了高Fib-4指數(shù)患者在HCV消除10年后HCC持久性增加的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示：經(jīng)過平均5.4年的隨訪，期間發(fā)現(xiàn)1 509例發(fā)生HCC。SVR前Fib-4指數(shù)≥3.25(HCC風(fēng)險(xiǎn)1.22%/年)和SVR后Fib-4指數(shù)≥3.25(HCC風(fēng)險(xiǎn)2.39%/年)的患者HCC風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。肝硬化患者在DAA誘導(dǎo)的SVR后最多4年的隨訪中，每年HCC風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的推移而下降，但在基線FIB-4指數(shù)>3.25的人中仍然很高。然而，IFN治療的肝硬化患者基線Fib-4指數(shù)≥3.25在SVR后10年內(nèi)每年HCC風(fēng)險(xiǎn)仍然>2%，HCC風(fēng)險(xiǎn)并沒有隨著時(shí)間的推移而降低。總之，F(xiàn)ib-4指數(shù)可以成為預(yù)測HCC風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的有用工具。

2 Fib-4指數(shù)與肝癌術(shù)后

2.1 Fib-4指數(shù)與肝癌切除術(shù)后總生存率和復(fù)發(fā)率 手術(shù)切除是目前治療早期肝癌并維持良好肝功能最有效的治療方法。然而，肝癌切除術(shù)后的肝癌復(fù)發(fā)率較高[9，15]。肝癌的復(fù)發(fā)與肝硬化引起肝臟組織持續(xù)炎癥反應(yīng)及癌細(xì)胞引起的炎癥循環(huán)有關(guān)。同時(shí)，免疫炎癥誘導(dǎo)肝內(nèi)微環(huán)境變化也在晚期肝癌中起著至關(guān)重要的作用[16]。Child-Pugh(CP)分級和腫瘤分期是預(yù)測肝癌患者死亡率的重要方法[17]。Tsai等[18]評估了Fib-4指數(shù)(術(shù)前和術(shù)后第1年)對總生存率(OS)和復(fù)發(fā)生存率(RFS)的影響，該研究回顧性分析了534例慢性乙型肝炎(CHB)相關(guān)的肝癌切除術(shù)患者，經(jīng)過平均65個(gè)月隨訪，多因素分析結(jié)果表明，術(shù)前Fib-4指數(shù)>2是肝癌根治術(shù)后RFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR,1.902；95%CI，1.491～2.460；P<0.001和HR,2.207；95%CI 1.420～3.429；P<0.001)。且術(shù)前Fib-4指數(shù)也是非肝硬化患者RFS(HR,1.219；P=0.035)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，患者術(shù)后1年Fib-4指數(shù)惡化(定義：術(shù)后第1年Fib-4指數(shù)減去術(shù)前Fib-4指數(shù)>1)患者中RFS和OS不良。(均P<0.001)。Liao等[19]研究顯示：在108例接受肝切除的HBV-HCC患者中，F(xiàn)ib-4指數(shù)也可以很好地預(yù)測術(shù)后結(jié)果，與Zhang等[20]的meta分析的結(jié)論一致。Zhou等[21]COX回歸分析表明，F(xiàn)ib-4指數(shù)是肝癌切除術(shù)后患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CP分級則不是,這一發(fā)現(xiàn)與Toyoda等[4]的研究結(jié)果一致。同時(shí)，Takanori等[22]報(bào)告指出，F(xiàn)ib-4指數(shù)與CP分級A級的肝癌患者的死亡率密切相關(guān)。可以看出：Fib-4指數(shù)可能比CP分級能夠更好地預(yù)測肝癌切除術(shù)后患者的預(yù)后。

2.2 Fib-4指數(shù)與肝癌切除術(shù)后肝衰竭 盡管肝部分切除術(shù)圍手術(shù)期處理取得了良好進(jìn)展，然而，肝功能衰竭(PHLF)仍然是肝癌患者肝切除術(shù)后死亡的主要原因。肝切除術(shù)后PHLF的發(fā)生可能與外科手術(shù)的侵襲性有關(guān)。Fib-4指數(shù)可以作為肝癌肝切除術(shù)后PHLF預(yù)測指標(biāo)。Zhang等[23]回顧性地分析了932例接受肝癌肝切除術(shù)的患者，其中69例(7.4%)患者中診斷為PHLF，并比較了Fib-4指數(shù)、APRL、ALBI/ST(脾厚度)比值對PHLF發(fā)生的預(yù)測準(zhǔn)確性。AST與血小板計(jì)數(shù)比指數(shù)(ARPI)[1]是另一種已被證明有效評估肝纖維化程度生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示：Fib-4指數(shù)和APRI是PHLF的顯著預(yù)測因子，且Fib-4指數(shù)(AUC=0.696；95%CI，0.634～0.759；P<0.001)，與APRI(AUC=0.697；95%CI，0.629～0.764；P<0.001)預(yù)測效果相當(dāng)，但二者均不如ALBI/ST(AUC=0.774；95%CI，0.731～0.817；P<0.001)。同時(shí)該研究的多因素分析表明：Fib-4指數(shù)是小肝切除術(shù)亞組PHLF獨(dú)立預(yù)測因子。Zhou等[21]分析了肝癌切除術(shù)后的495例患者，其中大多數(shù)(85.0%)為HBV感染者，9.3%(46/495)患者出現(xiàn)PHLF。該項(xiàng)研究顯示：預(yù)測PHLF的Fib-4指數(shù)AUC大于CP評分(0.744 vs 0.621;P=0.044)，且預(yù)測PHLF的Fib-4指數(shù)最優(yōu)截止值為4.16。多因素Logistic回歸分析顯示:CP分級僅是小肝切除亞組PHLF的顯著預(yù)測因子，而Fib-4指數(shù)是PHLF的獨(dú)立預(yù)測因子,不受肝切除方式的影響，這與Zhang等[20]研究結(jié)果存在差異。

3 Fib-4指數(shù)與抗病毒藥物治療

3.1 Fib-4指數(shù)與抗病毒藥物治療反應(yīng) 實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)是HCV治療的預(yù)期結(jié)果。DAA的引入提高了治療成功率，但患者接受抗病毒藥物治療后能否獲得SVR可能仍受LS的影響。同時(shí)，慢性CHB管理指南指出：CHB患者的預(yù)后和治療決策取決于肝臟組織學(xué)病變程度[24]。因此在長期抗病毒治療期間，監(jiān)測肝臟纖維化嚴(yán)重程度的動(dòng)態(tài)變化至關(guān)重要。Fib-4指數(shù)可以作為肝炎患者對抗病毒藥物治療反應(yīng)的預(yù)測因子。SOF方案是一種高效治療HCV的抗病毒藥物。Abdel等[25]通過瞬態(tài)彈性成像(TE)和Fib-4指數(shù)對慢性HCV患者SOF方案治療后病毒學(xué)反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測。TE是一種具有較高準(zhǔn)確性確定肝纖維化分期的成像方法[26-28]。另一項(xiàng)回顧性研究納入了196例乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰性CHB患者并接受5年的恩替卡韋(EVT)治療，這些患者每6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪。采用APRI值和Fib-4指數(shù)監(jiān)測在ETV治療期間HBeAg陰性CHB患者1、2、3、4、5年后肝臟纖維化的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示：在HBeAg陰性CHB患者在5年ETV治療期間Fib-4指數(shù)和APRI值明顯下降，F(xiàn)2、F3和F4患者的Fib-4指數(shù)分別在1、3和5年ETV治療后顯著降低(P<0.05)[29]。Li等[3]報(bào)道了104例CHB患者經(jīng)ETV治療3年后，LSM、APRI值和Fib-4指數(shù)明顯下降。因此，F(xiàn)ib-4指數(shù)有助于監(jiān)測肝臟纖維化的消退并可評估長期抗病毒藥物治療期間的治療效果。

3.2 Fib-4指數(shù)與抗病毒藥物不良事件 在DAA藥物引入之前，慢性HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方法是利巴韋林(RBV)和聚乙二醇干擾素(PegIFN)聯(lián)合使用42周[30]。這種基于IFN的組合與1基因型的HCV患者的幾個(gè)血液學(xué)不良事件有關(guān)(貧血14%，中性粒細(xì)胞減少23%，血小板減少4%)[31]。這些不良事件降低了治療依從性和SVR，特別是在晚期纖維化患者中[32]。盡管引入了DAA方案，但在資源貧乏的低收入國家仍然使用基于IFN方案治療HCV感染。Fib-4指數(shù)可作為預(yù)測HCV感染患者對IFN三聯(lián)治療的早期不良事件風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。一項(xiàng)納入了115例HCV(基因型4)感染者，接受基于IFN-α三重治療(sofosbuvir/Peg-IFN/RBV)[33]。研究結(jié)果顯示：Fib-4指數(shù)可以預(yù)測患者在治療第1個(gè)月(4周)血液學(xué)的不良事件(貧血、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少)，較高的Fib-4指數(shù)與貧血(P=0.03)、白細(xì)胞減少(P=0.003)的發(fā)生有顯著相關(guān)性，但不是在后期(12周和12周后治療)。Fib-4指數(shù)截止值為3.59，并且對貧血、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少具有較高的特異性(分別為85.1%、87.2%和88.2%)，但靈敏度均比較低。Sherman等[32,34]的報(bào)告指出：Fib-4指數(shù)與血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

4 Fib-4指數(shù)與其他疾病

4.1 Fib-4指數(shù)與房顫 AF是最常見的心律失常。AF患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高[35]。目前，CHADS2評分被廣泛應(yīng)用于非瓣膜性AF患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分層并可預(yù)測非瓣膜性AF患者血栓栓塞的預(yù)后[36]。肝臟疾病引起的炎癥，可致自主神經(jīng)功能障礙，從而導(dǎo)致心律失常發(fā)生，促進(jìn)AF發(fā)展[37]。Saito等[38]使用Fib-4指數(shù)對AF患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評估。該項(xiàng)多中心研究前瞻性觀察了3 067例非瓣膜性房顫患者，結(jié)果顯示：Fib-4指數(shù)高(≥2.51)的AF患者更容易出現(xiàn)心力衰竭、貧血和腎功能不全，這些患者也有較高的CHADS2、CHA2DS2-VASC和HAS-BLED評分。在28.4～43.6個(gè)月的隨訪期間，F(xiàn)ib-4指數(shù)高(≥2.51)的AF患者主要出血、心血管事件和全因死亡率顯著升高(均P<0.05)。經(jīng)多因素調(diào)整后Fib-4指數(shù)≥2.51與心血管事件(HR 1.72；95%CI 1.31～2.25)和全因死亡率(HR 1.43；95%CI 1.06～1.95)獨(dú)立相關(guān)。將Fib-4指數(shù)添加到有CHA2DS2-VASc評分的模型中，可以改善對心血管事件和全因死亡率的預(yù)測，顯著增加C-統(tǒng)計(jì)量(P<0.05),重分類改善指標(biāo)(NRI)(P<0.001)，綜合判別改善指標(biāo)(IDI)(P<0.001)。該研究中Fib-4指數(shù)≥2.51的患者的主要出血發(fā)生率明顯高于Pastori等[39]的研究，然而，在多因素分析中，F(xiàn)ib-4指數(shù)≥2.51與主要出血事件沒有顯著相關(guān)性。該報(bào)告指出：Fib-4指數(shù)>3.25與AF患者使用維生素K拮抗劑(VKA)治療發(fā)生大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，然而，并沒有發(fā)現(xiàn)Fib-4指數(shù)>3.25與心血管事件之間有顯著相關(guān)性，這與Saito等[38]的研究結(jié)果相反。綜上，F(xiàn)ib-4指數(shù)有助于預(yù)測AF患者的不良結(jié)果并評估出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 Fib-4指數(shù)與心力衰竭 心力衰竭(HF)可導(dǎo)致肝臟動(dòng)脈灌注減少和被動(dòng)充血，從而引發(fā)肝功能障礙[40-42]。肝臟充血可能與肝臟僵硬有關(guān)，導(dǎo)致纖維化和不良預(yù)后[39-42]。但目前尚不清楚這種聯(lián)系的機(jī)制。高Fib-4指數(shù)與HF全因死亡率有關(guān)，特別是在射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(HFpEF)患者中。Sato等[42]納入了1 058例心衰患者，經(jīng)過平均1 047 d隨訪，有246例死亡。經(jīng)過Kaplan-Meier分析，全因死亡率隨Fib-4指數(shù)增大而上升。在COX危險(xiǎn)分析中，F(xiàn)ib-4指數(shù)是HF患者全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子(P<0.05)。通過實(shí)驗(yàn)室和超聲心動(dòng)圖的比較，高Fib-4指數(shù)(≥3.01)與高水平的Ⅳ型膠原7S、前膠原Ⅲ型肽、透明質(zhì)酸、左心房容積、二尖瓣E/E‘、下腔靜脈直徑和右心房收縮期有關(guān)(均P<0.01)。Kaku等[43]從退伍老年軍人中選取了108 708例沒有心血管疾病但有HCV或HIV感染的患者，分析了Fib-4指數(shù)與HF類型的關(guān)系，并評估艾滋病毒或丙型肝炎狀況是否改變了這一關(guān)聯(lián)。HF包括射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(HFrEF)，中間型心衰(HFmEF)以及HFpEF。在長達(dá)12年隨訪期間，共發(fā)生了4,018起HF事件(1 298例HFpEF，1 220例HFrEF，483例HFmEF和1 017例HFnoEF)，且晚期纖維化與HFpEF的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(HR1.70，95%CI 1.3～2.3)而與HFrEF無明顯相關(guān)(HR 1.20，95%CI 0.9～1.7)。且此關(guān)聯(lián)并沒有因HIV或HCV感染而改變。然而該研究中96%的患者為男性，這可能限制了對女性的普遍性。

4.3 Fib-4指數(shù)與慢性腎病 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是許多發(fā)達(dá)國家最常見的肝病，與代謝綜合征有很強(qiáng)的相關(guān)性[44]。NAFLD包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，LS和HCC[45,46]。NAFLD除導(dǎo)致肝臟本身疾病外，還對2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和慢性腎臟疾病(CKD)等疾病有著不同程度的影響[47-50]。NAFLD所致的炎癥釋放、血栓形成、氧化可促進(jìn)CKD的進(jìn)展[52-54]。同時(shí)，異位脂肪在腎臟中的積累也會(huì)導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變[55,56]。目前NAFLD與腎功能的病理生理聯(lián)系尚不清楚。一項(xiàng)Meta分析討論了CKD與NAFLD之間的關(guān)系，并表明NAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于無NAFLD患者(HAZA)；這種風(fēng)險(xiǎn)隨著NAFLD的嚴(yán)重程度而增加[57]。Seko等[58]研究回顧性研究了344例診斷被為NAFLD的日本患者，多因素分析確定男性(OR 5.46，P<0.001)，年齡(OR 1.07，P=0.003)和高Fib-4指數(shù)(≥1.30，OR 3.85，P=0.036)與CKD相關(guān)，F(xiàn)ib-4指數(shù)增加與eGFR(腎小球?yàn)V過率)降低相關(guān)，F(xiàn)ib-4指數(shù)下降組eGFR明顯大于指數(shù)上升組(P=0.020)。且多因素分析發(fā)現(xiàn)糖尿病(OR 2.44)是CKD階段惡化的危險(xiǎn)因素。因此，高Fib-4指數(shù)的NAFLD患者，特別是同時(shí)患有糖尿病應(yīng)監(jiān)測其腎功能。

Fib-4指數(shù)因其在臨床實(shí)踐中容易獲得性，且準(zhǔn)確性與TE相當(dāng)，在逐步替代肝活檢的幾種無創(chuàng)方法中脫穎而出。除在評估肝纖維化程度的優(yōu)勢外，F(xiàn)ib-4指數(shù)也可以預(yù)測肝癌風(fēng)險(xiǎn)及肝癌切除術(shù)后的預(yù)后，反映抗病毒藥物的療效并預(yù)測不良反應(yīng)，同時(shí)，也可預(yù)示心腎疾病的不良發(fā)展。然而，目前Fib-4指數(shù)在除評估肝纖維化分級以外的其他疾病中的研究很少，很多研究結(jié)果都首次被發(fā)現(xiàn)，期待更多關(guān)于Fib-4指數(shù)在其他疾病領(lǐng)域中的臨床研究，夯實(shí)及拓展Fib-4指數(shù)的應(yīng)用價(jià)值。